Estudio prospectivo de predictores moleculares de supervivencia en síndromes mielodisplásicos (MDS04)

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de trastornos de células madre caracterizados por una hematopoyesis ineficaz con displasia y una propensión a la leucemia mieloide aguda. Los pacientes se ven afectados en la tercera edad con una incidencia global de 10/100.000/año.

Durante los últimos 3 años, se ha logrado un progreso significativo en la comprensión de la patogénesis molecular a través de la identificación de mutaciones en genes epigenéticos como TET2, ASXL1, EZH2, RUNX1, DNMT3A, IDH1/2, factores de transcripción, moléculas de señalización, cohesión y reguladores de empalme. . La inactivación de mutaciones dirigidas a la célula madre hematopoyética puede alterar su patrón de expresión génica y podría ser un mecanismo temprano de selección clonal. Sin embargo, una sola alteración genética no recapitula fácilmente el fenotipo apoptótico y displásico. Pueden coexistir varios clones, pero su arquitectura aún no está clara.

Este estudio tiene como objetivo inscribir prospectivamente una cohorte de 350 casos incidentes en el momento del diagnóstico, para identificar y evaluar el impacto de las mutaciones recurrentes en la supervivencia general y la supervivencia libre de eventos, utilizando la secuenciación de próxima generación.

Teniendo en cuenta el conocimiento actual, los investigadores proponen:

• realice la secuenciación del exoma completo para identificar nuevas mutaciones en un subconjunto de 30 pacientes en el momento del diagnóstico y en 10/30 muestras en el seguimiento, y valide la recurrencia de las nuevas mutaciones en un conjunto de entrenamiento.
• validar una tecnología de alto rendimiento para la genotipificación extensiva para determinar el estado mutacional de 54 genes objetivo en toda la cohorte prospectiva.
• analizar la frecuencia y el impacto en el fenotipo, OS y EFS de las mutaciones más frecuentes, incluidas SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1, TET2, ASXL1, EZH2, IDH1/2, DNMT3A, NRAS, TP53 y RUNX1 y posiblemente de las nuevas recién descubiertas mutaciones El seguimiento individual será de 36 meses.

Como estudios complementarios, se analizará la evolución de los perfiles de mutación tras la transformación leucémica en 10/30 MDS ensayados por WES, o tras la evaluación de la respuesta a tratamientos en 100 MDS incluidos en los ensayos clínicos del "Groupe Francophone des Myélodysplasies".

Comprender la arquitectura clonal en el momento del diagnóstico y después de la transformación leucémica es crucial para el conocimiento de la fisiopatología de los SMD. Un mejor conocimiento podría ayudar a adaptar la estrategia terapéutica. El estudio ayudará a delinear el patrón de genes cuyas mutaciones con valor pronóstico independiente modifican el curso natural de la enfermedad. Luego, los investigadores solicitarán una subvención para apoyar una evaluación médico-económica del diagnóstico molecular en SMD.