Studio prospettico dei predittori molecolari di sopravvivenza nelle sindromi mielodisplastiche (MDS04)

Le sindromi mielodisplastiche (MDS) sono un gruppo eterogeneo di malattie delle cellule staminali caratterizzate da emopoiesi inefficace con displasia e una propensione alla leucemia mieloide acuta. I pazienti sono affetti negli anziani con un'incidenza globale di 10/100.000/anno.

Negli ultimi 3 anni, sono stati compiuti progressi significativi nella comprensione della patogenesi molecolare attraverso l'identificazione di mutazioni in geni epigenetici come TET2, ASXL1, EZH2, RUNX1, DNMT3A, IDH1/2, fattori di trascrizione, molecole di segnalazione, regolatori di coesione e splicing . Le mutazioni inattivanti che colpiscono la cellula staminale ematopoietica possono alterare il suo pattern di espressione genica e potrebbero essere un meccanismo precoce di selezione clonale. Tuttavia, una singola alterazione genetica non ricapitola prontamente il fenotipo apoptotico e displastico. Diversi cloni possono coesistere, ma la loro architettura non è ancora chiara.

Questo studio mira ad arruolare in modo prospettico una coorte di 350 casi incidenti alla diagnosi, per identificare valutare l'impatto delle mutazioni ricorrenti sulla sopravvivenza globale e sulla sopravvivenza libera da eventi, utilizzando il sequenziamento di nuova generazione.

Considerando le attuali conoscenze, i ricercatori propongono di:

• eseguire il sequenziamento dell'intero esoma per identificare nuove mutazioni in un sottogruppo di 30 pazienti alla diagnosi e in 10/30 campioni al follow-up e convalidare la ricorrenza delle nuove mutazioni in un set di addestramento.
• convalidare una tecnologia ad alto rendimento per la genotipizzazione estesa per determinare lo stato mutazionale di 54 geni bersaglio nell'intera coorte prospettica.
• analizzare la frequenza e l'impatto su fenotipo, OS e EFS delle mutazioni più frequenti tra cui SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1, TET2, ASXL1, EZH2, IDH1/2, DNMT3A, NRAS, TP53 e RUNX1 e possibilmente delle nuove scoperte di recente mutazioni. Il follow-up individuale sarà di 36 mesi.

Come studi accessori, verrà analizzata l'evoluzione dei profili di mutazione dopo la trasformazione leucemica in 10/30 MDS testate da WES, o dopo la valutazione della risposta ai trattamenti in 100 MDS inclusi negli studi clinici del "Groupe Francophone des Myélodysplasies".

Comprendere l'architettura clonale alla diagnosi e dopo la trasformazione leucemica è fondamentale per la conoscenza della fisiopatologia delle MDS. Una migliore conoscenza potrebbe aiutare ad adattare la strategia terapeutica. Lo studio aiuterà a delineare il pattern di geni le cui mutazioni con valore prognostico indipendente modificano il decorso naturale della malattia. Quindi, i ricercatori faranno domanda per una sovvenzione per sostenere una valutazione medico-economica della diagnosi molecolare nelle MDS.