Konvensjonell versus tilsiktet strategi i lesjoner med høyrisikoforutsigelse av sidegrenokklusjon i interVENsjon (CIT-RESOLVE)

1. Statistisk design og analyse.

   1.1 Analyse Populasjon(er).

   1.1.1 Intent to Treat Population (ITT, kun primært klinisk endepunkt).

   ITT-populasjonssettet vil bestå av alle personer som har signert det skriftlige informerte samtykket og er randomisert, uavhengig av hvilken strategi som ble valgt.

   Den primære analysen er en overlegen ITT-analyse av det primære kliniske endepunktet, som er sidegrenokkklusjon etter stenting av hovedkar.

   1.1.2 Per protokoll (PP, for kliniske endepunkter).

   Om nødvendig vil en tilleggsanalyse av Per-Protocol (PP) populasjonen bli utført av de primære og sekundære endepunktene. PP-populasjonen består av de forsøkspersonene som korrekt mottok (bare) den tildelte studiestenten. Skulle alle forsøkspersonene motta (bare) de tildelte studiestentene på riktig måte, vil ingen PP-analyse være nødvendig for de kliniske endepunktene.

   1.2 Statistiske metoder.

   1.2.1 Statistisk hypotese for det primære endepunktet.

   H0: Pt-Pc ≥0;

   Hl: Pt-Pc <0;

   hvor Pt og Pc er ratene for sidegrenokkklusjon i henholdsvis den intensjonelle strategien (test) og konvensjonsstrategien (kontroll).

   Studien er drevet av 80 % for å vise forskjeller i graden av sidegrenokklusjon mellom tilsiktet strategigruppe og konvensjonell strategigruppe. Den primære analysen vil bli utført for ITT-pasientpopulasjonen.

   1.2.2 Statistisk testmetode for det primære endepunktet.

   Normal tilnærmingstest for forskjellen mellom to proporsjoner (sammenslått andel) eller Fishers eksakte test (hvis aktuelt) vil bli brukt for å teste den tosidige hypotesen om overlegenhet i proporsjoner. Hvis P-verdien fra den tosidige testen er <0,05, vil den tilsiktede strategien (testen) bli konkludert med å være overlegen konvensjonell strategi. Dette tilsvarer at den tosidige øvre 95 % konfidensgrensen på forskjellen mellom behandlingsgrupper i sidegrenokklusjon (den intensjonelle strategien - konvensjonell strategi) er mindre enn delta.

   1.2.3 Parametre for prøvestørrelse for det primære endepunktet.

   • Et 1:1 behandlingstildelingsforhold mellom tilsiktet strategigruppe og konvensjonell strategigruppe
   • Et tosidig signifikansnivå (alfa) på 0,05
   • 80 % kraft for å vise forskjeller i graden av sidegrenokkklusjon mellom tilsiktet strategigruppe og konvensjonell strategigruppe
   • Frekvensen av okklusjon av sidegrener i tilsiktet strategigruppe: 4,0 %
   • Graden av okklusjon av sidegrener i konvensjonell strategigruppe: 10,0 %
   • Det primære endepunktet vil nås umiddelbart etter stenting av hovedkaret, derfor er utmattelsesraten 0 %

   10 % forekomst av sidegrenokkklusjon i konvensjonell strategigruppe er basert på V-RESOLVE-studien. Det er rimelig å anta at med en tilsiktet strategi for bifurkasjonslesjoner med V-RESOLVE-score ≥12 poeng, vil frekvensen av sidegrenokklusjon reduseres til 4 % i tilsiktet strategigruppe. Dermed krever denne studien 283 forsøkspersoner i intensjonell strategigruppe og 283 i konvensjonell strategigruppe, og det totale antallet vil være 566.

   1.3 Sekundær endepunktsanalyse.

   For alle sekundære endepunkter vil resultatene fra den intensjonelle strategien og konvensjonelle strategigruppene bli sammenlignet.

   For klinisk endepunkt vil analysen bli utført ved hvert oppfølgingsbesøk, dvs. etter 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder. Analysen vil bli utført for ITT-populasjonen og, hvis aktuelt, PP-populasjonen.

   For alle sekundære endepunkter vil konvensjonelle p-verdier og 95 % konfidensintervaller for forskjellen i Kaplan-Meier beregnes.

   Dikotome variabler vil bli evaluert ved hjelp av Fishers eksakte tester. Kontinuerlige variabler vil bli evaluert ved en to-utvalgs t-test, et 95 % konfidensintervall og p-verdi vil bli rapportert.

   For tidsavhengige analyser vil Hazard Ratios bli evaluert ved hjelp av Cox proporsjonal hazards modell og Kaplan Meier estimater vil bli evaluert i henhold til log-rank test.

   1.4 Manglende data.

   Det vil bli gjort alt for å minimere manglende data. Følgende tilnærming til håndtering av manglende data vil bli tatt i bruk basert på typen utfall og endepunkt som analyseres.

   Kaplan-Meier estimater vil sensurere ufullstendige data på siste dato for tilgjengelig oppfølgingsinformasjon, forutsatt fullstendig rapportering av alle hendelser frem til den datoen og hendelsesstatus ukjent etter den datoen.

   1.5 Beregne dager til hendelse.

   Ved beregning av dager-til-hendelse vil datoen da hendelsen fant sted alltid sammenlignes med indeksprosedyredatoen, også i tilfelle en trinnvis prosedyre fant sted.

   1.6 Innen pasientkorrelasjon.

   Dersom det for en pasient vil bli analysert mer enn én lesjon, vil det tas hensyn til pasientkorrelasjon.

2. Studiedatarapportering, overvåking og kvalitetssikring.

2.1 Dataregistrering.

Datainnsamlingsverktøyet for denne studien er et validert elektronisk datafangstsystem som inneholder et systemgenerert revisjonsspor. Data som kreves i henhold til denne protokollen, registreres av personell på undersøkelsesstedet via dataregistrering i det internettbaserte elektroniske datafangstsystemet (EDC). Alt internt og eksternt personell på undersøkelsesstedet som søker tilgang må gjennom en opplæringsprosess før de får tilgang til det elektriske saksrapportskjemaet (eCRF). Treningsrekord opprettholdes. Alt personell med tilgang til eCRF støttes av en Service Desk (hvis aktuelt).

Klinisk databehandling vil bli utført i samsvar med gjeldende sponsors/Clinical Research Organization (CRO) sine standarder og datarensingsprosedyrer. Dette gjelder for data registrert i eCRF så vel som for data fra andre kilder (f. laboratorium, EKG, bedømmelseskomiteer).

Redigeringssjekker og -spørringer vil bygges inn i EDC-applikasjonen som beskrevet i Data Management Plan. Spørsmål generert av regler og reist av anmeldere vil bli generert og løst i EDC-applikasjonen. Under denne gjennomgangen vil emnedata bli sjekket for konsistens, utelatelser og eventuelle tilsynelatende avvik.

Alle uønskede hendelser, medisiner og medisinske historier (hvis aktuelt) vil bli kodet ved hjelp av Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

Data mottatt fra eksterne kilder som sentrale laboratorier vil bli avstemt mot den kliniske databasen.

Alvorlige uønskede hendelser i den kliniske databasen vil bli avstemt med sikkerhetsdatabasen.

2.2 Kildedokumentasjon.

Det er etterforskerens ansvar at datainnføringer i eCRF støttes av kildedokumenter som vedlikeholdes for alle personer som er registrert i denne studien.

Kildedokumenter inkluderer alle registreringer og observasjoner eller notasjoner av kliniske aktiviteter og alle rapporter og registreringer som er nødvendige for evalueringen av den kliniske studien. Nettstedet må implementere prosesser for å sikre tilgjengeligheten av all nødvendig kildedokumentasjon.

2.3 Overvåking.

Overvåking av den kliniske undersøkelsen på studiestedet er overvåkingsorganisasjonens ansvar gjennom opplærte og kvalifiserte Clinical Research Associates (CRA'er). Overvåking vil bli utført som beskrevet i Overvåkingsplanen.

2.4 Revisjon og inspeksjon.

For å sikre overholdelse av Good Clinical Practices (GCP) og regulatoriske krav, kan et medlem av sponsorens (eller en utpekt CROs) kvalitetssikringsenhet arrangere å gjennomføre revisjoner for å vurdere resultatene av studien på studiestedene og av studiedokumentene som stammer fra der. Utrederen/institusjonen vil bli informert om resultatet av revisjonen.

I tillegg er inspeksjoner av tilsynsrepresentanter for helseforetak og Institutional Review Board (IRB) mulig. Etterforskeren bør varsle sponsor umiddelbart om en slik inspeksjon.

Etterforskeren/institusjonen samtykker i å gi revisor eller inspektør direkte tilgang til alle relevante dokumenter og tildele hans/hennes tid og tiden til hans/hennes ansatte til revisor/inspektøren for å diskutere funn og eventuelle problemer. Tilsyn og inspeksjoner kan finne sted når som helst under eller etter fullføring av studien.

I samsvar med GCP og sponsorens revisjonsplaner, kan denne studien velges ut for revisjon av representanter fra sponsoren. Inspeksjon av lokalitetsfasiliteter (f.eks. apotek, enhetslagringsområder, laboratorier osv.) og gjennomgang av studierelaterte poster vil finne sted for å evaluere studiegjennomføringen og samsvar med protokollen, GCP og gjeldende regulatoriske krav.

2.5 Arkivering.

Alle saksrapportskjemaer (CRF-er), studieregistreringer, rapporter og kildedokumenter som støtter CRF-ene må oppbevares i filene til de ansvarlige etterforskerne i minst 2 år etter varsel fra sponsoren eller utpekt om at alle undersøkelser er fullført, og vil videre beholdes i samsvar med lokale og internasjonale retningslinjer som identifisert i den kliniske studieavtalen. Denne dokumentasjonen må være tilgjengelig på forespørsel fra internasjonale reguleringsmyndigheter, sponsoren (eller utpekt). Sponsor eller utpekt må godkjenne arkivering eller overføring av dokumentasjonen for flytting av lokaler, skriftlig før selve filoverføringen. Utforskeren må varsle sponsoren skriftlig om overføringssted, varighet og prosedyre for tilgang til studiedokumentasjon. Etterforskeren må kontakte sponsoren, eller utpekt, før destruering av eventuelle poster og rapporter knyttet til studien for å sikre at de ikke lenger trenger å bli oppbevart.

Hvis etterforskeren trekker seg tilbake, flytter eller av andre grunner trekker seg fra å påta seg hovedansvaret for å oppbevare studiejournalene, må forvaring per skriftlig melding sendes til sponsoren, eller utpekt, med angivelse av navn og adresse til personen som aksepterer hovedansvaret. Etikkkomiteen (EC) må underrettes skriftlig om navn og adresse til den nye depotmottakeren.

2.6 Avvik fra protokoll.

Et protokollavvik er definert som en hendelse der studien ikke er utført i henhold til protokollen og gjeldende regelverk. Protokollavvik som vil bli samlet inn inkluderer, men er ikke begrenset til følgende:

• Unnlatelse av å innhente informert samtykke eller manglende innhenting av informert samtykke før studieprosedyrer;
• Registrere et emne som ikke oppfylte inkluderingskriterier, eller oppfylte eksklusjonskriterier;
• Ikke gjennomføre protokollpålagte eksamener eller evalueringer.

En protokollavvik eCRF må fylles ut separat for hver avvikstype og sendes til sponsoren og eventuelle kontrollorganer, for eksempel EU etter behov.

Protokollavvik rapporteres til sponsoren så snart som mulig etter at de har oppstått.

2.6.1 Nettstedets manglende overholdelse.

Hvis det registreres for store protokollavvik, forbeholder sponsoren seg retten til å suspendere studieregistrering inntil et tilstrekkelig system er på plass på stedet for å redusere ytterligere avvik, eller å trekke nettstedet fra deltakelse i studien.

2.7 Overholdelse av standardforskrifter.

Protokollen, skjemaet for informert samtykke og andre studierelaterte dokumenter vil bli sendt til EC/IRB. Studien vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen og GCP.

Utprøvingen vil først starte på et klinisk sted etter at skriftlig godkjenning av studien er innhentet fra den aktuelle nasjonale EC/IRB.