ESTRATEGIA CONVENCIONAL VERSUS INTENCIONAL EN LESIONES CON ALTO RIESGO PREDICCIÓN DE OCLUSIN DE RAMA LATERAL EN LA INTERVENCIÓN (CIT-RESOLVE)

1. Diseño y Análisis Estadístico.

   1.1 Población(es) de análisis.

   1.1.1 Población por intención de tratar (ITT, criterio principal de valoración clínico únicamente).

   El conjunto de población ITT consistirá en todos los sujetos que firmaron el consentimiento informado por escrito y se aleatorizaron, independientemente de la estrategia seleccionada.

   El análisis primario es un análisis ITT de superioridad del criterio de valoración clínico primario, que es la oclusión de la rama lateral después de la colocación de stent en el vaso principal.

   1.1.2 Por protocolo (PP, para criterios de valoración clínicos).

   Si es necesario, se realizará un análisis adicional de la población por protocolo (PP) de los criterios de valoración primarios y secundarios. La población PP está formada por aquellos sujetos que recibieron correctamente (solo) el stent de estudio asignado. Si todos los sujetos reciben correctamente (solo) los stents del estudio asignados, no se requerirá ningún análisis de PP para los criterios de valoración clínicos.

   1.2 Métodos estadísticos.

   1.2.1 Hipótesis estadística para el punto final primario.

   H0: Pt-Pc ≥0;

   H1: Pt-Pc <0;

   donde Pt y Pc son las tasas de oclusión de la rama lateral en los grupos de estrategia intencional (prueba) y estrategia convencional (control), respectivamente.

   El estudio tiene una potencia del 80 % para mostrar las diferencias en la tasa de oclusión de la rama lateral entre el grupo de estrategia intencional y el grupo de estrategia convencional. El análisis principal se realizará para la población de pacientes ITT.

   1.2.2 Método de prueba estadística para el punto final primario.

   Se utilizará la prueba de aproximación normal para la diferencia entre dos proporciones (proporción agrupada) o la prueba exacta de Fisher (si corresponde) para probar la hipótesis bilateral de superioridad en las proporciones. Si el valor P de la prueba bilateral es <0,05, se concluirá que la estrategia intencional (prueba) es superior a la estrategia convencional. Esto corresponde al límite de confianza superior bilateral del 95% sobre la diferencia entre los grupos de tratamiento en la oclusión de la rama lateral (la estrategia intencional - estrategia convencional) que es menor que delta.

   1.2.3 Parámetros de tamaño de muestra para el punto final primario.

   • Una proporción de asignación de tratamiento de 1:1 del grupo de estrategia intencional y el grupo de estrategia convencional
   • Un nivel de significación bilateral (alfa) de 0,05
   • 80 % de poder para mostrar diferencias en la tasa de oclusión de la rama lateral entre el grupo de estrategia intencional y el grupo de estrategia convencional
   • La tasa de oclusión de la rama lateral en el grupo de estrategia intencional: 4,0%
   • La tasa de oclusión de la rama lateral en el grupo de estrategia convencional: 10,0%
   • El punto final primario se alcanzaría inmediatamente después de la colocación del stent en el vaso principal, por lo tanto, la tasa de deserción es del 0 %.

   La tasa del 10 % de oclusión de la rama lateral en el grupo de estrategia convencional se basa en el estudio V-RESOLVE. Es razonable suponer que, con una estrategia intencional para lesiones en bifurcación con una puntuación V-RESOLVE ≥12 puntos, la tasa de oclusión de la rama lateral disminuiría al 4 % en el grupo de estrategia intencional. Así, el presente estudio requiere 283 sujetos en el grupo de estrategia intencional y 283 en el grupo de estrategia convencional, y el número total será de 566.

   1.3 Análisis de punto final secundario.

   Para todos los criterios de valoración secundarios, se compararán los resultados de los grupos de estrategia intencional y de estrategia convencional.

   Para el criterio de valoración clínico, el análisis se realizará en cada visita de seguimiento, es decir, a 1 mes, 3 meses, 6 meses y 12 meses. El análisis se realizará para la población ITT y, en su caso, la población PP.

   Para todos los criterios de valoración secundarios, se calcularán los valores de p convencionales y los intervalos de confianza del 95 % para la diferencia en Kaplan-Meier.

   Las variables dicotómicas se evaluarán mediante las pruebas exactas de Fisher. Las variables continuas se evaluarán mediante una prueba t de dos muestras, se informará un intervalo de confianza del 95 % y un valor de p.

   Para los análisis dependientes del tiempo, los índices de riesgo se evaluarán utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox y las estimaciones de Kaplan Meier se evaluarán de acuerdo con la prueba de rango logarítmico.

   1.4 Datos faltantes.

   Se hará todo lo posible para minimizar la falta de datos. Se adoptará el siguiente enfoque para manejar los datos faltantes en función del tipo de resultado y punto final que se analice.

   Las estimaciones de Kaplan-Meier censurarán los datos incompletos en la última fecha de información de seguimiento disponible, suponiendo que se informe completo de todos los eventos hasta esa fecha y se desconozca el estado del evento después de esa fecha.

   1.5 Cálculo de días hasta el evento.

   Al calcular los días hasta el evento, la fecha en que ocurrió el evento siempre se comparará con la fecha del procedimiento índice, también en caso de que se haya realizado un procedimiento por etapas.

   1.6 Correlación dentro del paciente.

   En caso de que para un paciente se analice más de una lesión, se tendrá en cuenta la correlación del paciente hospitalizado.

2. Reporte de Datos de Estudio, Monitoreo y Garantía de Calidad.

2.1 Registro de datos.

La herramienta de recopilación de datos para este estudio es un sistema de captura de datos electrónicos validado que contiene un registro de auditoría generado por el sistema. Los datos requeridos de acuerdo con este protocolo son registrados por el personal del sitio de investigación a través de la entrada de datos en el sistema de software de captura electrónica de datos (EDC) basado en Internet. Todo el personal interno y externo del sitio de investigación que busque acceso debe pasar por un proceso de capacitación antes de que se le otorgue acceso al Formulario de informe de caso eléctrico (eCRF). Se mantienen registros de capacitación. Todo el personal con acceso al eCRF cuenta con el apoyo de un Service Desk (si corresponde).

La gestión de datos clínicos se realizará de acuerdo con los estándares y procedimientos de limpieza de datos del patrocinador/Organización de Investigación Clínica (CRO) correspondiente. Esto se aplica a los datos registrados en el eCRF, así como a los datos de otras fuentes (p. laboratorio, ECG, comités de adjudicación).

Las verificaciones y consultas de edición se integrarán en la aplicación EDC como se describe en el Plan de gestión de datos. Las consultas generadas por las reglas y planteadas por los revisores se generarán y resolverán dentro de la aplicación EDC. Durante esta revisión, se comprobará la coherencia, las omisiones y cualquier discrepancia aparente de los datos de los sujetos.

Todos los eventos adversos, medicamentos e historiales médicos (si corresponde) se codificarán utilizando el Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA).

Los datos recibidos de fuentes externas, como laboratorios centrales, se reconciliarán con la base de datos clínica.

Los eventos adversos graves en la base de datos clínica se conciliarán con la base de datos de seguridad.

2.2 Documentación de origen.

Es responsabilidad del investigador que las entradas de datos realizadas en el eCRF estén respaldadas por documentos fuente mantenidos para todos los sujetos inscritos en este estudio.

Los documentos fuente incluyen todos los registros y observaciones o anotaciones de las actividades clínicas y todos los informes y registros necesarios para la evaluación del estudio clínico. El sitio debe implementar procesos para garantizar la disponibilidad de toda la documentación fuente requerida.

2.3 Seguimiento.

El monitoreo de la investigación clínica en el sitio del estudio es responsabilidad de la organización de monitoreo a través de Clinical Research Associates (CRA) capacitados y calificados. El monitoreo se realizará como se describe en el Plan de Monitoreo.

2.4 Auditoría e Inspección.

Para garantizar el cumplimiento de las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y los requisitos reglamentarios, un miembro de la unidad de control de calidad del patrocinador (o una CRO designada) puede organizar la realización de auditorías para evaluar el desempeño del estudio en los sitios del estudio y de los documentos del estudio que se originaron. allá. El investigador/institución será informado del resultado de la auditoría.

Además, son posibles las inspecciones por parte de representantes de las autoridades sanitarias reguladoras y la Junta de Revisión Institucional (IRB). El investigador debe notificar inmediatamente al patrocinador de cualquier inspección de este tipo.

El investigador/institución acuerda permitir que el auditor o inspector tenga acceso directo a todos los documentos relevantes y asignar su tiempo y el tiempo de su personal al auditor/inspector para discutir los hallazgos y cualquier problema. Las auditorías e inspecciones pueden ocurrir en cualquier momento durante o después de la finalización del estudio.

De acuerdo con GCP y los planes de auditoría del Patrocinador, este estudio puede ser seleccionado para auditoría por representantes del Patrocinador. Se llevará a cabo la inspección de las instalaciones del sitio (p. ej., farmacia, áreas de almacenamiento de dispositivos, laboratorios, etc.) y la revisión de los registros relacionados con el estudio para evaluar la realización del estudio y el cumplimiento del protocolo, las BPC y los requisitos reglamentarios aplicables.

2.5 Archivo.

Todos los formularios de informes de casos (CRF), registros de estudios, informes y documentos fuente que respaldan los CRF deben conservarse en los archivos de los investigadores responsables durante un mínimo de 2 años después de que el patrocinador o la persona designada notifique que todas las investigaciones se han completado, y conservarse de acuerdo con las pautas locales e internacionales identificadas en el acuerdo del estudio clínico. Esta documentación debe ser accesible a pedido de las autoridades reguladoras internacionales, el Patrocinador (o su designado). El patrocinador o la persona designada debe aprobar el archivo o la transferencia de la documentación con fines de reubicación de las instalaciones, por escrito, antes de la transferencia real del archivo. El investigador debe notificar al Patrocinador, por escrito, el lugar de la transferencia, la duración y el procedimiento para acceder a la documentación del estudio. El investigador debe ponerse en contacto con el patrocinador, o la persona designada, antes de la destrucción de los registros e informes relacionados con el estudio para asegurarse de que ya no sea necesario conservarlos.

Si el Investigador se jubila, se muda o por otros motivos deja de asumir la responsabilidad principal de mantener los registros del estudio, se debe enviar la custodia mediante notificación por escrito al Patrocinador o a la persona designada, indicando el nombre y la dirección de la persona que acepta la responsabilidad principal. El Comité de Ética (CE) debe ser notificado por escrito del nombre y dirección del nuevo custodio.

2.6 Desviaciones del Protocolo.

Una desviación del protocolo se define como un evento en el que el estudio no se lleva a cabo de acuerdo con el protocolo y las normas aplicables. Las desviaciones del protocolo que se recopilarán incluyen, entre otras, las siguientes:

• No obtener el consentimiento informado o no obtener el consentimiento informado antes de los procedimientos del estudio;
• Inscribir a un sujeto que no cumplió con los criterios de inclusión o cumplió con los criterios de exclusión;
• No completar los exámenes o evaluaciones requeridos por el protocolo.

Un eCRF de Desviación de Protocolo debe completarse por separado para cada tipo de desviación y enviarse al Patrocinador y a cualquier Organismo Regulador de revisión, como la CE, según sea necesario.

Las desviaciones del protocolo se deben informar al Patrocinador tan pronto como sea posible después de su ocurrencia.

2.6.1 Incumplimiento del sitio.

Si se observan desviaciones excesivas del protocolo, el Patrocinador se reserva el derecho de suspender la inscripción en el estudio hasta que se establezca un sistema suficiente en el sitio para reducir más desviaciones, o retirar el sitio de la participación en el estudio.

2.7 Cumplimiento de las Regulaciones Estándar.

El protocolo, el formulario de consentimiento informado y otros documentos relacionados con el estudio se enviarán al EC/IRB. El estudio se realizará de acuerdo con la Declaración de Helsinki y GCP.

El ensayo solo comenzará en un centro clínico después de que se haya obtenido la aprobación por escrito del estudio del EC/IRB nacional correspondiente.