Konventionel versus tilsigtet strategi i læsioner med højrisikoforudsigelse af sidegrenokkusion i indgreb (CIT-RESOLVE)

1. Statistisk design og analyse.

   1.1 Analyse Population(er).

   1.1.1 Intent to Treat-population (ITT, kun primært klinisk endepunkt).

   ITT-populationssættet vil bestå af alle forsøgspersoner, der har underskrevet det skriftlige informerede samtykke og er randomiseret, uanset hvilken strategi der blev valgt.

   Den primære analyse er en overlegen ITT-analyse af det primære kliniske endepunkt, som er sidegrenokklusion efter stenting af hovedkar.

   1.1.2 Per protokol (PP, for kliniske endepunkter).

   Om nødvendigt vil der blive udført en yderligere analyse af Per-Protocol (PP) populationen af ​​de primære og sekundære endepunkter. PP-populationen består af de forsøgspersoner, der korrekt modtog (kun) den tildelte undersøgelsesstent. Hvis alle forsøgspersoner korrekt modtager (kun) de(n) tildelte undersøgelsesstent(er), kræves der ingen PP-analyse for de kliniske endepunkter.

   1.2 Statistiske metoder.

   1.2.1 Statistisk hypotese for det primære endepunkt.

   H0: Pt-Pc ≥0;

   H1: Pt-Pc <0;

   hvor Pt og Pc er hastighederne for sidegrenokklusion i henholdsvis den intentionelle strategi (test) og konventionsstrategi (kontrol) grupperne.

   Undersøgelsen er baseret på 80 % for at vise forskelle i frekvensen af ​​sidegrenokklusion mellem tilsigtet strategigruppe og konventionel strategigruppe. Den primære analyse vil blive udført for ITT-patientpopulationen.

   1.2.2 Statistisk testmetode for det primære endepunkt.

   Normal tilnærmelsestest for forskellen mellem to proportioner (poolet andel) eller Fishers eksakte test (hvis relevant) vil blive brugt til at teste den tosidede hypotese om overlegenhed i proportioner. Hvis P-værdien fra den tosidede test er <0,05, vil den intentionelle strategi (test) blive konkluderet som værende overlegen i forhold til konventionel strategi. Dette svarer til, at den tosidede øvre 95 % konfidensgrænse for forskellen mellem behandlingsgrupper i sidegrenokklusion (den intentionelle strategi - konventionel strategi) er mindre end delta.

   1.2.3 Prøvestørrelsesparametre for det primære endepunkt.

   • Et 1:1 behandlingstildelingsforhold mellem tilsigtet strategigruppe og den konventionelle strategigruppe
   • Et tosidet signifikansniveau (alfa) på 0,05
   • 80 % magt til at vise forskelle i graden af ​​sidegrenokklusion mellem tilsigtet strategigruppe og konventionel strategigruppe
   • Hyppigheden af ​​sidegrenokklusion i tilsigtet strategigruppe: 4,0 %
   • Hyppigheden af ​​sidegrenokklusion i konventionel strategigruppe: 10,0 %
   • Det primære endepunkt vil blive nået umiddelbart efter stenting af hovedkarret, derfor er nedslidningsraten 0 %

   10 %-raten for sidegrenokklusion i konventionel strategigruppe er baseret på V-RESOLVE-undersøgelsen. Det er rimeligt at antage, at med en tilsigtet strategi for bifurkationslæsioner med V-RESOLVE-score ≥12 point, vil frekvensen af ​​sidegrenokklusion falde til 4 % i tilsigtet strategigruppe. Således kræver nærværende undersøgelse 283 forsøgspersoner i intentionel strategigruppe og 283 i konventionel strategigruppe, og det samlede antal vil være 566.

   1.3 Sekundær endepunktsanalyse.

   For alle sekundære endepunkter vil resultaterne af den intentionelle strategi og de konventionelle strategigrupper blive sammenlignet.

   For klinisk endepunkt vil analysen blive udført ved hvert opfølgningsbesøg, dvs. efter 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder. Analysen vil blive udført for ITT-populationen og, hvis det er relevant, PP-populationen.

   For alle sekundære endepunkter vil konventionelle p-værdier og 95 % konfidensintervaller for forskellen i Kaplan-Meier blive beregnet.

   Dikotome variable vil blive evalueret ved hjælp af Fishers eksakte test. Kontinuerlige variable vil blive evalueret ved en to-stikprøve t-test, et 95 % konfidensinterval og p-værdi vil blive rapporteret.

   For tidsafhængige analyser vil Hazard Ratios blive evalueret ved hjælp af Cox proportional hazards model, og Kaplan Meier estimater vil blive evalueret i henhold til log-rank test.

   1.4 Manglende data.

   Der vil blive gjort alt for at minimere manglende data. Følgende tilgang til håndtering af manglende data vil blive vedtaget baseret på typen af ​​resultatet og endepunktet, der analyseres.

   Kaplan-Meier-estimater vil censurere ufuldstændige data på den sidste dato for tilgængelig opfølgningsinformation, forudsat fuldstændig rapportering af alle hændelser op til denne dato og hændelsesstatus ukendt efter denne dato.

   1.5 Beregning af dage til begivenhed.

   Ved beregning af dage-til-begivenhed vil datoen, hvor begivenheden fandt sted, altid blive sammenlignet med indeksproceduredatoen, også i tilfælde af, at en trinvis procedure fandt sted.

   1.6 Inden for patientkorrelation.

   I tilfælde af, at der for en patient vil blive analyseret mere end én læsion, vil der blive taget hensyn til indlagte sammenhænge.

2. Undersøgelsesdatarapportering, overvågning og kvalitetssikring.

2.1 Dataregistrering.

Dataindsamlingsværktøjet til denne undersøgelse er et valideret elektronisk datafangstsystem, der indeholder et systemgenereret revisionsspor. Data, der kræves i henhold til denne protokol, registreres af personale på undersøgelsesstedet via dataindtastning i det internetbaserede Electronic Data Capture (EDC) softwaresystem. Alt internt og eksternt personale på undersøgelsesstedet, der søger adgang, skal gennemgå en uddannelsesproces, før de får adgang til den elektriske Case Report Form (eCRF). Træningsjournaler føres. Alt personale med adgang til eCRF understøttes af en Service Desk (hvis relevant).

Klinisk datahåndtering vil blive udført i overensstemmelse med gældende sponsors/Clinical Research Organisation (CRO)'s standarder og datarensningsprocedurer. Dette gælder for data registreret i eCRF såvel som for data fra andre kilder (f. laboratorium, EKG, bedømmelsesudvalg).

Redigeringstjek og forespørgsler vil blive indbygget i EDC-applikationen som beskrevet i Data Management Plan. Forespørgsler genereret af regler og rejst af anmeldere vil blive genereret og løst i EDC-applikationen. Under denne gennemgang vil emnedata blive kontrolleret for konsistens, udeladelser og eventuelle tilsyneladende uoverensstemmelser.

Alle bivirkninger, medicin og medicinske historier (hvis relevant) vil blive kodet ved hjælp af Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

Data modtaget fra eksterne kilder såsom centrale laboratorier vil blive afstemt med den kliniske database.

Alvorlige bivirkninger i den kliniske database vil blive afstemt med sikkerhedsdatabasen.

2.2 Kildedokumentation.

Det er efterforskerens ansvar, at dataindtastninger foretaget i eCRF understøttes af kildedokumenter, der vedligeholdes for alle emner, der er tilmeldt denne undersøgelse.

Kildedokumenter omfatter alle optagelser og observationer eller notationer af kliniske aktiviteter og alle rapporter og optegnelser, der er nødvendige for evalueringen af ​​den kliniske undersøgelse. Webstedet skal implementere processer for at sikre tilgængelighed af al nødvendig kildedokumentation.

2.3 Overvågning.

Overvågning af den kliniske undersøgelse på undersøgelsesstedet er overvågningsorganisationens ansvar gennem uddannede og kvalificerede Clinical Research Associates (CRA'er). Overvågning vil blive udført som beskrevet i Overvågningsplanen.

2.4 Revision og inspektion.

For at sikre overholdelse af Good Clinical Practices (GCP) og lovgivningsmæssige krav kan et medlem af sponsorens (eller en udpeget CRO's) kvalitetssikringsenhed arrangere at udføre audits for at vurdere udførelsen af ​​undersøgelsen på undersøgelsesstederne og af undersøgelsesdokumenterne, der stammer fra der. Efterforskeren/institutionen vil blive informeret om revisionsresultatet.

Derudover er inspektioner af repræsentanter for de regulerende sundhedsmyndigheder og Institutional Review Board (IRB) mulige. Investigatoren bør straks underrette sponsoren om en sådan inspektion.

Efterforskeren/institutionen indvilliger i at give revisoren eller inspektøren direkte adgang til alle relevante dokumenter og allokerer hans/hendes tid og hans/hendes personales tid til revisor/inspektøren for at diskutere resultater og eventuelle spørgsmål. Audits og inspektioner kan finde sted på et hvilket som helst tidspunkt under eller efter afslutningen af ​​undersøgelsen.

I overensstemmelse med GCP og sponsorens revisionsplaner kan denne undersøgelse blive udvalgt til revision af repræsentanter fra sponsoren. Inspektion af faciliteter på stedet (f.eks. apotek, enhedsopbevaringsområder, laboratorier osv.) og gennemgang af undersøgelsesrelaterede optegnelser vil finde sted for at evaluere undersøgelsens udførelse og overholdelse af protokollen, GCP og gældende lovkrav.

2.5 Arkivering.

Alle sagsrapportformularer (CRF'er), undersøgelsesregistre, rapporter og kildedokumenter, der understøtter CRF'erne, skal opbevares i de ansvarlige efterforskeres filer i mindst 2 år efter meddelelse fra sponsoren eller den udpegede person om, at alle undersøgelser er afsluttet, og vil yderligere bevares i overensstemmelse med lokale og internationale retningslinjer som identificeret i den kliniske undersøgelsesaftale. Denne dokumentation skal være tilgængelig efter anmodning fra internationale regulerende myndigheder, sponsoren (eller udpeget). Sponsoren eller den udpegede person skal skriftligt godkende arkivering eller overførsel af dokumentationen til flytning af lokaler forud for selve filoverførslen. Investigatoren skal underrette sponsoren skriftligt om overførslens placering, varighed og proceduren for adgang til undersøgelsesdokumentation. Efterforskeren skal kontakte sponsoren, eller den udpegede, før destruktion af alle optegnelser og rapporter vedrørende undersøgelsen for at sikre, at de ikke længere skal opbevares.

Hvis efterforskeren trækker sig tilbage, flytter eller af andre årsager trækker sig fra at påtage sig det primære ansvar for at opbevare undersøgelsesjournalerne, skal forældremyndigheden pr. skriftlig meddelelse indsendes til sponsoren eller den udpegede person med angivelse af navn og adresse på den person, der accepterer det primære ansvar. Den etiske komité (EC) skal underrettes skriftligt om navn og adresse på den nye depotbank.

2.6 Afvigelser fra protokol.

En protokolafvigelse defineres som en hændelse, hvor undersøgelsen ikke er udført i overensstemmelse med protokollen og gældende regler. Protokolafvigelser, der vil blive indsamlet, omfatter, men er ikke begrænset til, følgende:

• Manglende indhentning af informeret samtykke eller manglende indhentning af informeret samtykke forud for undersøgelsesprocedurer;
• Tilmelding af et emne, der ikke opfyldte inklusionskriterier eller opfyldte eksklusionskriterier;
• Ikke at gennemføre protokolkrævede eksamener eller evalueringer.

En Protocol Deviation eCRF skal udfyldes separat for hver type afvigelse og indsendes til sponsoren og ethvert reviderende tilsynsorgan, såsom EU efter behov.

Protokolafvigelser skal rapporteres til sponsoren så hurtigt som muligt efter deres forekomst.

2.6.1 Manglende overholdelse af webstedet.

Hvis der konstateres for store protokolafvigelser, forbeholder sponsoren sig retten til at suspendere tilmelding til studiet, indtil et tilstrækkeligt system er på plads på stedet til at reducere yderligere afvigelser, eller at trække stedet tilbage fra deltagelse i undersøgelsen.

2.7 Overholdelse af standardforskrifter.

Protokollen, formularen til informeret samtykke og andre undersøgelsesrelaterede dokumenter vil blive indsendt til EC/IRB. Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og GCP.

Forsøget starter først på et klinisk sted, efter at der er opnået skriftlig godkendelse af undersøgelsen fra den relevante nationale EC/IRB.