STRATEGIA konwencjonalna kontra zamierzona w zmianach chorobowych z przewidywaniem wysokiego ryzyka zamknięcia gałęzi bocznych podczas interwencji (CIT-RESOLVE)

1. Projektowanie i analiza statystyczna .

   1.1 Analiza populacji.

   1.1.1 Populacja zgodna z zamiarem leczenia (ITT, tylko główny kliniczny punkt końcowy).

   Zbiór populacji ITT będzie się składał ze wszystkich osób, które podpisały pisemną świadomą zgodę i są randomizowane, niezależnie od wybranej strategii.

   Podstawowa analiza jest analizą wyższości ITT pierwszorzędowego klinicznego punktu końcowego, jakim jest niedrożność odgałęzień bocznych po stentowaniu głównego naczynia.

   1.1.2 Według protokołu (PP, dla klinicznych punktów końcowych).

   W razie potrzeby zostanie przeprowadzona dodatkowa analiza populacji zgodnej z protokołem (PP) pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych. Populacja PP składa się z osób, które prawidłowo otrzymały (tylko) przypisany stent do badania. Jeśli wszyscy pacjenci prawidłowo otrzymają (tylko) stent(y) przypisane do badania, nie będzie wymagana analiza PP dla klinicznych punktów końcowych.

   1.2 Metody statystyczne.

   1.2.1 Hipoteza statystyczna dla pierwszorzędowego punktu końcowego.

   H0: Pt-Pc ≥0;

   H1: Pt-Pc <0;

   gdzie Pt i Pc to wskaźniki okluzji gałęzi bocznych odpowiednio w grupach strategii intencjonalnej (testowej) i strategii konwencjonalnej (kontrolnej).

   Badanie ma moc 80%, aby pokazać różnice w szybkości okluzji gałęzi bocznych między grupą strategii celowej a grupą strategii konwencjonalnej. Podstawowa analiza zostanie przeprowadzona dla populacji pacjentów ITT.

   1.2.2 Statystyczna metoda testowa dla pierwszorzędowego punktu końcowego.

   Do sprawdzenia dwustronnej hipotezy wyższości proporcji zostanie użyty normalny test przybliżenia różnicy między dwiema proporcjami (proporcja zbiorcza) lub dokładny test Fishera (jeśli dotyczy). Jeśli wartość P z testu dwustronnego wynosi <0,05, strategia celowa (test) zostanie uznana za lepszą od strategii konwencjonalnej. Odpowiada to dwustronnej górnej granicy ufności 95% dla różnicy między grupami leczonymi w okluzji gałęzi bocznych (strategia zamierzona - strategia konwencjonalna) mniejszej niż delta.

   1.2.3 Parametry wielkości próby dla pierwszorzędowego punktu końcowego.

   • Stosunek alokacji leczenia 1: 1 w grupie strategii celowej i grupie strategii konwencjonalnej
   • Dwustronny poziom istotności (alfa) równy 0,05
   • 80% mocy, aby pokazać różnice w szybkości okluzji gałęzi bocznych między grupą strategii celowej a grupą strategii konwencjonalnej
   • Wskaźnik okluzji bocznej gałęzi w grupie strategii celowej: 4,0%
   • Wskaźnik okluzji gałęzi bocznych w grupie strategii konwencjonalnej: 10,0%
   • Pierwszorzędowy punkt końcowy zostałby osiągnięty natychmiast po stentowaniu głównego naczynia, dlatego wskaźnik ścierania wynosi 0%

   10% wskaźnik okluzji gałęzi bocznych w grupie ze strategią konwencjonalną opiera się na badaniu V-RESOLVE. Uzasadnione jest założenie, że przy zamierzonej strategii dla zmian bifurkacyjnych z wynikiem V-RESOLVE ≥12 punktów, odsetek okluzji gałęzi bocznych zmniejszyłby się do 4% w grupie zamierzonej strategii. Zatem niniejsze badanie wymaga 283 osób w grupie strategii celowej i 283 w grupie strategii konwencjonalnej, a łączna liczba wyniesie 566.

   1.3 Analiza drugorzędowego punktu końcowego.

   Dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych zostaną porównane wyniki grupy strategii celowej i strategii konwencjonalnej.

   W przypadku klinicznego punktu końcowego analiza zostanie przeprowadzona podczas każdej wizyty kontrolnej, tj. po 1 miesiącu, 3 miesiącach, 6 miesiącach i 12 miesiącach. Analiza zostanie przeprowadzona dla populacji ITT oraz, w stosownych przypadkach, populacji PP.

   Dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych zostaną obliczone konwencjonalne wartości p i 95% przedziały ufności dla różnicy w skali Kaplana-Meiera.

   Zmienne dychotomiczne zostaną ocenione za pomocą dokładnych testów Fishera. Zmienne ciągłe zostaną ocenione za pomocą testu t dla dwóch prób, z 95% przedziałem ufności i podana zostanie wartość p.

   W przypadku analiz zależnych od czasu współczynniki ryzyka zostaną ocenione przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, a oszacowania Kaplana-Meiera zostaną ocenione zgodnie z testem log-rank.

   1.4 Brakujące dane.

   Dołożymy wszelkich starań, aby zminimalizować brakujące dane. W zależności od rodzaju analizowanego wyniku i punktu końcowego zostanie przyjęte następujące podejście do postępowania z brakującymi danymi.

   Szacunki Kaplana-Meiera będą cenzurować niekompletne dane na ostatnią datę dostępnych informacji uzupełniających, zakładając pełne zgłoszenie wszystkich zdarzeń do tej daty i status zdarzenia nieznany po tej dacie.

   1.5 Obliczanie Dni do Zdarzenia.

   Przy obliczaniu dni do zdarzenia data, w której zdarzenie miało miejsce, będzie zawsze porównywana z datą procedury indeksowej, również w przypadku, gdy miała miejsce procedura etapowa.

   1.6 W obrębie korelacji pacjenta.

   W przypadku, gdy dla pacjenta analizowana będzie więcej niż jedna zmiana, zostanie wzięta pod uwagę korelacja między pacjentami.

2. Raportowanie danych z badań, monitorowanie i zapewnianie jakości.

2.1 Rejestracja danych.

Narzędziem do zbierania danych dla tego badania jest zatwierdzony elektroniczny system przechwytywania danych, który zawiera generowaną przez system ścieżkę audytu. Dane wymagane zgodnie z tym protokołem są rejestrowane przez personel ośrodka badawczego poprzez wprowadzanie danych do internetowego systemu elektronicznego przechwytywania danych (EDC). Cały wewnętrzny i zewnętrzny personel ośrodka badawczego ubiegający się o dostęp musi przejść proces szkolenia, zanim uzyska dostęp do elektronicznego formularza zgłoszenia przypadku (eCRF). Prowadzone są zapisy szkoleń. Cały personel mający dostęp do eCRF jest wspierany przez Service Desk (jeśli dotyczy).

Zarządzanie danymi klinicznymi będzie realizowane zgodnie ze standardami i procedurami czyszczenia danych obowiązującymi sponsora/Organizacji Badań Klinicznych (CRO). Dotyczy to zarówno danych zapisanych w eCRF, jak i danych z innych źródeł (np. laboratorium, EKG, komisje orzekające).

Kontrole edycji i zapytania zostaną wbudowane w aplikację EDC zgodnie z opisem w planie zarządzania danymi. Zapytania generowane przez reguły i zgłaszane przez recenzentów będą generowane i rozwiązywane w aplikacji EDC. Podczas tego przeglądu dane podmiotu zostaną sprawdzone pod kątem spójności, pominięć i wszelkich widocznych rozbieżności.

Wszystkie zdarzenia niepożądane, leki i historie medyczne (jeśli dotyczy) zostaną zakodowane przy użyciu słownika medycznego dla czynności regulacyjnych (MedDRA).

Dane otrzymane z zewnętrznych źródeł, takich jak laboratoria centralne, zostaną uzgodnione z kliniczną bazą danych.

Poważne zdarzenia niepożądane w klinicznej bazie danych zostaną uzgodnione z bazą danych dotyczących bezpieczeństwa.

2.2 Dokumentacja źródłowa.

Odpowiedzialnością badacza jest, aby wpisy danych dokonane w eCRF były poparte dokumentami źródłowymi dotyczącymi wszystkich uczestników włączonych do tego badania.

Dokumenty źródłowe obejmują wszystkie zapisy i obserwacje lub zapisy czynności klinicznych oraz wszystkie raporty i zapisy niezbędne do oceny badania klinicznego. Zakład musi wdrożyć procesy zapewniające dostępność całej wymaganej dokumentacji źródłowej.

2.3 Monitorowanie.

Za monitorowanie badania klinicznego w ośrodku badawczym odpowiada organizacja monitorująca za pośrednictwem przeszkolonych i wykwalifikowanych współpracowników ds. badań klinicznych (CRA). Monitoring będzie prowadzony zgodnie z opisem zawartym w Planie Monitoringu.

2.4 Audyt i inspekcja.

Aby zapewnić zgodność z dobrymi praktykami klinicznymi (GCP) i wymogami regulacyjnymi, członek jednostki ds. zapewnienia jakości sponsora (lub wyznaczonej firmy CRO) może zlecić przeprowadzenie audytów w celu oceny wyników badania w ośrodkach badawczych oraz dokumentów badawczych pochodzących Tam. Badacz/instytucja zostanie poinformowany o wyniku audytu.

Ponadto możliwe są inspekcje przeprowadzane przez przedstawicieli regulacyjnych organów ds. zdrowia i Institutional Review Board (IRB). Badacz powinien natychmiast powiadomić sponsora o każdej takiej inspekcji.

Badacz/instytucja zgadza się zezwolić audytorowi lub inspektorowi na bezpośredni dostęp do wszystkich odpowiednich dokumentów i przydzielić swój czas i czas swojego personelu audytorowi/inspektorowi w celu omówienia ustaleń i wszelkich kwestii. Audyty i inspekcje mogą mieć miejsce w dowolnym momencie w trakcie lub po zakończeniu badania.

Zgodnie z GCP i planami audytu Sponsora, badanie to może zostać wybrane do audytu przez przedstawicieli Sponsora. Nastąpi inspekcja obiektów na miejscu (np. apteka, obszary przechowywania urządzeń, laboratoria itp.) oraz przegląd dokumentacji związanej z badaniem w celu oceny przebiegu badania i zgodności z protokołem, GCP i obowiązującymi wymogami prawnymi.

2.5 Archiwizacja.

Wszystkie formularze opisów przypadków (CRF), zapisy badań, raporty i dokumenty źródłowe wspierające CRF muszą być przechowywane w aktach odpowiedzialnych badaczy przez co najmniej 2 lata po powiadomieniu przez sponsora lub wyznaczoną osobę, że wszystkie dochodzenia zostały zakończone i będą ponadto być przechowywane zgodnie z lokalnymi i międzynarodowymi wytycznymi określonymi w umowie dotyczącej badania klinicznego. Dokumentacja ta musi być dostępna na żądanie międzynarodowych organów regulacyjnych, Sponsora (lub wyznaczonej osoby). Sponsor lub osoba wyznaczona musi wyrazić pisemną zgodę na archiwizację lub przekazanie dokumentacji w celu przeniesienia lokalu, przed faktycznym przekazaniem akt. Badacz musi pisemnie powiadomić Sponsora o miejscu przeniesienia, czasie trwania i procedurze dostępu do dokumentacji badania. Badacz musi skontaktować się ze Sponsorem lub osobą przez niego wyznaczoną przed zniszczeniem jakichkolwiek zapisów i raportów dotyczących badania, aby upewnić się, że nie trzeba ich już przechowywać.

Jeśli Badacz przechodzi na emeryturę, przenosi się lub z innych powodów rezygnuje z przyjęcia głównej odpowiedzialności za przechowywanie zapisów badania, należy złożyć pisemne zawiadomienie o przechowywaniu u Sponsora lub wyznaczonej osoby, podając imię i nazwisko oraz adres osoby przyjmującej główną odpowiedzialność. Komitet ds. Etyki (EC) musi zostać powiadomiony na piśmie o nazwisku i adresie nowego depozytariusza.

2.6 Odstępstwa od protokołu.

Odstępstwem od protokołu jest zdarzenie, w którym badanie nie jest prowadzone zgodnie z protokołem i obowiązującymi przepisami. Odstępstwa od protokołu, które będą gromadzone, obejmują między innymi:

• Nieuzyskanie świadomej zgody lub nieuzyskanie świadomej zgody przed procedurami badania;
• Wpisanie podmiotu, który nie spełniał kryteriów włączenia lub spełniał kryteria wykluczenia;
• Nieukończenie wymaganych protokołem badań lub ocen.

Protokół eCRF dotyczący odstępstwa należy wypełnić osobno dla każdego rodzaju odstępstwa i przedłożyć Sponsorowi oraz organowi kontrolnemu, takiemu jak KE, zgodnie z wymaganiami.

Odstępstwa od protokołu należy zgłaszać Sponsorowi niezwłocznie po ich wystąpieniu.

2.6.1 Niezgodność witryny.

W przypadku stwierdzenia nadmiernych odchyleń w protokole Sponsor zastrzega sobie prawo do zawieszenia zapisów na badanie do czasu wprowadzenia w ośrodku odpowiedniego systemu w celu zmniejszenia dalszych odchyleń lub do wycofania ośrodka z udziału w badaniu.

2.7 Zgodność ze Standardowymi Przepisami.

Protokół, formularz świadomej zgody i inne dokumenty związane z badaniem zostaną przesłane do KE/IRB. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i GCP.

Badanie rozpocznie się w ośrodku klinicznym dopiero po uzyskaniu pisemnej zgody na badanie od odpowiedniej krajowej EC/IRB.