Conventionele versus opzettelijke strategie bij laesies met een hoog risico Voorspelling van zijtakocclusie tijdens interventie (CIT-RESOLVE)

1. Statistisch ontwerp en analyse.

   1.1 Analysepopulatie(s).

   1.1.1 Intent-to-treat-populatie (ITT, alleen primair klinisch eindpunt).

   De ITT-populatieset zal bestaan ​​uit alle proefpersonen die de schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben ondertekend en worden gerandomiseerd, ongeacht welke strategie werd gekozen.

   De primaire analyse is een ITT-superioriteitsanalyse van het primaire klinische eindpunt, namelijk occlusie van de zijtak na stenting van het hoofdvat.

   1.1.2 Per protocol (PP, voor klinische eindpunten).

   Indien nodig wordt een aanvullende analyse van de Per-Protocol (PP)-populatie uitgevoerd van de primaire en secundaire eindpunten. De PP-populatie bestaat uit de proefpersonen die (alleen) correct de toegewezen studie-stent hebben ontvangen. Als alle proefpersonen correct (alleen) de toegewezen onderzoeksstent(s) hebben ontvangen, is er geen PP-analyse vereist voor de klinische eindpunten.

   1.2 Statistische methoden.

   1.2.1 Statistische hypothese voor het primaire eindpunt.

   H0: Pt-Pc ≥0;

   H1: Pt-Pc <0;

   waarbij Pt en Pc de snelheden zijn van zijtakocclusie in respectievelijk de doelbewuste strategie (test) en conventiestrategie (controle) groepen.

   De studie heeft een power van 80% om verschillen aan te tonen in de snelheid van zijtakocclusie tussen de opzettelijke strategiegroep en de conventionele strategiegroep. De primaire analyse zal worden uitgevoerd voor de ITT-patiëntenpopulatie.

   1.2.2 Statistische testmethode voor het primaire eindpunt.

   Normale benaderingstest voor het verschil tussen twee verhoudingen (gepoolde verhouding) of Fisher's exact-test (indien van toepassing) zal worden gebruikt om de tweezijdige hypothese van superioriteit in verhoudingen te testen. Als de P-waarde van de tweezijdige test <0,05 is, wordt geconcludeerd dat de opzettelijke strategie (test) superieur is aan de conventionele strategie. Dit komt overeen met de tweezijdige bovenste 95% betrouwbaarheidsgrens op het verschil tussen behandelingsgroepen in zijtakocclusie (de opzettelijke strategie - conventionele strategie) die kleiner is dan delta.

   1.2.3 Parameters voor steekproefomvang voor het primaire eindpunt.

   • Een 1:1 behandelingstoewijzingsratio van de intentionele strategiegroep en de conventionele strategiegroep
   • Een tweezijdig significantieniveau (alfa) van 0,05
   • 80% vermogen om verschillen aan te tonen in de snelheid van zijtakocclusie tussen opzettelijke strategiegroep en conventionele strategiegroep
   • Het percentage occlusie van zijtakken in de groep met opzettelijke strategie: 4,0%
   • De snelheid van zijtakocclusie in conventionele strategiegroep: 10,0%
   • Het primaire eindpunt zou onmiddellijk na het plaatsen van de stent van het hoofdvat worden bereikt, daarom is het verlooppercentage 0%

   Het percentage van 10% zijtakocclusie in de conventionele strategiegroep is gebaseerd op de V-RESOLVE-studie. Het is redelijk om aan te nemen dat, met een opzettelijke strategie voor bifurcatielaesies met een V-RESOLVE-score ≥12 punten, het percentage zijtakocclusie zou afnemen tot 4% in de groep met opzettelijke strategie. De huidige studie vereist dus 283 proefpersonen in de opzettelijke strategiegroep en 283 in de conventionele strategiegroep, en het totale aantal zal 566 zijn.

   1.3 Secundaire eindpuntanalyse.

   Voor alle secundaire eindpunten zullen de resultaten van de doelbewuste strategie en de conventionele strategiegroepen worden vergeleken.

   Voor het klinische eindpunt wordt de analyse uitgevoerd bij elk vervolgbezoek, d.w.z. na 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden. De analyse wordt uitgevoerd voor de ITT-populatie en, indien van toepassing, de PP-populatie.

   Voor alle secundaire eindpunten worden conventionele p-waarden en 95% betrouwbaarheidsintervallen voor het verschil in Kaplan-Meier berekend.

   Dichotome variabelen worden geëvalueerd met behulp van Fisher's exact-tests. Continue variabelen worden geëvalueerd door een t-test met twee steekproeven, een betrouwbaarheidsinterval van 95% en een p-waarde wordt gerapporteerd.

   Voor tijdsafhankelijke analyses zullen Hazard Ratio's worden geëvalueerd met behulp van het Cox-model voor proportionele gevaren en Kaplan Meier-schattingen zullen worden geëvalueerd volgens de log-rank-test.

   1.4 Ontbrekende gegevens.

   Er zal alles aan worden gedaan om ontbrekende gegevens tot een minimum te beperken. De volgende aanpak voor het omgaan met ontbrekende gegevens wordt toegepast op basis van het type resultaat en eindpunt dat wordt geanalyseerd.

   Schattingen van Kaplan-Meier zullen onvolledige gegevens op de laatste datum van beschikbare vervolginformatie censureren, uitgaande van volledige rapportage van alle gebeurtenissen tot die datum en gebeurtenisstatus na die datum onbekend.

   1.5 Dagen tot gebeurtenis berekenen.

   Bij de berekening van de days-to-event wordt altijd de datum van de gebeurtenis vergeleken met de datum van de indexeringsprocedure, ook als er een gefaseerde procedure heeft plaatsgevonden.

   1.6 Binnen Patiëntcorrelatie.

   Als voor een patiënt meer dan één laesie wordt geanalyseerd, wordt rekening gehouden met de intra-patiëntcorrelatie.

2. Bestudeer gegevensrapportage, monitoring en kwaliteitsborging.

2.1 Gegevensregistratie.

Het hulpmiddel voor het verzamelen van gegevens voor dit onderzoek is een gevalideerd elektronisch systeem voor het vastleggen van gegevens dat een door het systeem gegenereerd audittraject bevat. De volgens dit protocol vereiste gegevens worden geregistreerd door het personeel van de onderzoekslocatie via gegevensinvoer in het op internet gebaseerde Electronic Data Capture (EDC)-softwaresysteem. Al het interne en externe personeel van de onderzoekslocatie dat toegang zoekt, moet een trainingsproces doorlopen voordat ze toegang krijgen tot het elektrische Case Report Form (eCRF). Er worden trainingsgegevens bijgehouden. Al het personeel met toegang tot het eCRF wordt ondersteund door een Servicedesk (indien van toepassing).

Het beheer van klinische gegevens zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de toepasselijke normen en procedures voor het opschonen van gegevens van de sponsor/Clinical Research Organization (CRO). Dit is zowel van toepassing op gegevens die zijn vastgelegd in het eCRF als op gegevens uit andere bronnen (bijv. laboratorium, ECG, beoordelingscommissies).

Edit checks en queries worden ingebouwd in de EDC-applicatie zoals beschreven in het Data Management Plan. Vragen die door regels worden gegenereerd en door reviewers worden opgeworpen, worden binnen de EDC-toepassing gegenereerd en opgelost. Tijdens deze beoordeling worden de gegevens van het onderwerp gecontroleerd op consistentie, weglatingen en eventuele duidelijke verschillen.

Alle bijwerkingen, medicatie en medische geschiedenissen (indien van toepassing) worden gecodeerd met behulp van Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

Gegevens ontvangen van externe bronnen zoals centrale laboratoria zullen worden afgestemd op de klinische database.

Ernstige ongewenste voorvallen in de klinische database worden afgestemd met de veiligheidsdatabase.

2.2 Brondocumentatie.

Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker dat de ingevoerde gegevens in de eCRF worden ondersteund door brondocumenten die worden bijgehouden voor alle proefpersonen die aan dit onderzoek deelnemen.

Brondocumenten omvatten alle opnames en observaties of aantekeningen van klinische activiteiten en alle rapporten en verslagen die nodig zijn voor de evaluatie van de klinische studie. De site moet processen implementeren om de beschikbaarheid van alle vereiste brondocumentatie te garanderen.

2.3 Toezicht.

Het monitoren van het klinische onderzoek op de onderzoekslocatie is de verantwoordelijkheid van de monitoringorganisatie via getrainde en gekwalificeerde Clinical Research Associates (CRA's). Monitoring vindt plaats zoals beschreven in het Monitoringsplan.

2.4 Audit en inspectie.

Om naleving van goede klinische praktijken (GCP) en wettelijke vereisten te garanderen, kan een lid van de kwaliteitsborgingseenheid van de sponsor (of een aangewezen CRO) ervoor zorgen dat er audits worden uitgevoerd om de prestaties van het onderzoek op de onderzoekslocaties en van de onderzoeksdocumenten die afkomstig zijn daar. De onderzoeker/instelling wordt geïnformeerd over de uitkomst van de audit.

Daarnaast zijn inspecties door vertegenwoordigers van regelgevende gezondheidsautoriteiten en Institutional Review Board (IRB) mogelijk. De onderzoeker moet de sponsor onmiddellijk op de hoogte stellen van een dergelijke inspectie.

De onderzoeker/instelling stemt ermee in de auditor of inspecteur rechtstreeks toegang te geven tot alle relevante documenten en zijn/haar tijd en de tijd van zijn/haar personeel toe te wijzen aan de auditor/inspecteur om bevindingen en eventuele problemen te bespreken. Audits en inspecties kunnen op elk moment tijdens of na voltooiing van het onderzoek plaatsvinden.

In overeenstemming met GCP en de auditplannen van de sponsor kan dit onderzoek worden geselecteerd voor audit door vertegenwoordigers van de sponsor. Inspectie van faciliteiten op de locatie (bijv. apotheek, opslagruimten voor apparaten, laboratoria enz.) en beoordeling van onderzoeksgerelateerde dossiers zullen plaatsvinden om het onderzoeksgedrag en de naleving van het protocol, GCP en toepasselijke wettelijke vereisten te evalueren.

2.5 Archiveren.

Alle Case Report Forms (CRF's), onderzoeksverslagen, rapporten en brondocumenten die de CRF's ondersteunen, moeten gedurende minimaal 2 jaar na kennisgeving door de sponsor of aangewezen persoon dat alle onderzoeken zijn voltooid, worden bewaard in de dossiers van de verantwoordelijke onderzoekers. verder worden bewaard in overeenstemming met lokale en internationale richtlijnen zoals vastgelegd in de klinische studieovereenkomst. Deze documentatie moet op verzoek toegankelijk zijn voor internationale regelgevende instanties, de Sponsor (of aangewezen persoon). De sponsor of aangewezen persoon moet voorafgaand aan de daadwerkelijke bestandsoverdracht schriftelijk toestemming geven voor archivering of overdracht van de documentatie met het oog op de verhuizing van het pand. De onderzoeker moet de sponsor schriftelijk op de hoogte stellen van de locatie, de duur en de procedure voor toegang tot de onderzoeksdocumentatie. De Onderzoeker moet contact opnemen met de Sponsor, of aangewezen persoon, voordat de documenten en rapporten met betrekking tot het onderzoek worden vernietigd, om er zeker van te zijn dat ze niet langer bewaard hoeven te worden.

Als de onderzoeker met pensioen gaat, verhuist of zich om andere redenen terugtrekt uit de primaire verantwoordelijkheid voor het bijhouden van de onderzoeksgegevens, moet de voogdij per schriftelijke kennisgeving worden ingediend bij de sponsor of aangewezen persoon, met vermelding van de naam en het adres van de persoon die de primaire verantwoordelijkheid aanvaardt. De Ethische Commissie (EC) moet schriftelijk op de hoogte worden gebracht van de naam en het adres van de nieuwe bewaarder.

2.6 Afwijkingen van Protocol.

Een protocolafwijking wordt gedefinieerd als een gebeurtenis waarbij het onderzoek niet volgens het protocol en de toepasselijke regelgeving wordt uitgevoerd. Protocolafwijkingen die worden verzameld omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende:

• Het niet verkrijgen van geïnformeerde toestemming of het niet verkrijgen van geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de studieprocedures;
• Inschrijving van een onderwerp dat niet voldeed aan de inclusiecriteria, of voldeed aan de uitsluitingscriteria;
• Het niet voltooien van protocol-vereiste onderzoeken of evaluaties.

Een protocolafwijking eCRF moet afzonderlijk worden ingevuld voor elk type afwijking en worden ingediend bij de sponsor en een controlerende regelgevende instantie, zoals de EC, indien vereist.

Protocolafwijkingen worden zo spoedig mogelijk na het ontstaan ​​ervan aan de Sponsor gemeld.

2.6.1 Niet-naleving van de site.

Als buitensporige protocolafwijkingen worden geconstateerd, behoudt de sponsor zich het recht voor om de inschrijving voor het onderzoek op te schorten totdat er een voldoende systeem op de locatie aanwezig is om verdere afwijkingen te verminderen, of om de locatie terug te trekken uit deelname aan het onderzoek.

2.7 Naleving van standaardvoorschriften.

Het protocol, het toestemmingsformulier en andere studiegerelateerde documenten worden ingediend bij de EC/IRB. De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en GCP.

Het onderzoek start pas op een klinische locatie nadat schriftelijke goedkeuring van het onderzoek is verkregen van de bevoegde nationale EC/IRB.