Konvenční versus záměrná strategie u lézí s vysoce rizikovou predikcí ucpání postranní větve při intervenci (CIT-RESOLVE)

1. Statistický návrh a analýza.

   1.1 Analýza populace (populací).

   1.1.1 Intent to Treat Population (ITT, pouze primární klinický cíl).

   Soubor ITT populace se bude skládat ze všech subjektů, které podepsaly písemný informovaný souhlas, a budou randomizovány, bez ohledu na to, jaká strategie byla zvolena.

   Primární analýzou je ITT analýza superiority primárního klinického cíle, kterým je okluze boční větve po stentování hlavní cévy.

   1.1.2 Podle protokolu (PP, pro klinické koncové body).

   V případě potřeby bude provedena další analýza populace podle protokolu (PP) s primárními a sekundárními cílovými parametry. Populace PP se skládá z těch jedinců, kteří správně obdrželi (pouze) přidělený studijní stent. Pokud by všichni jedinci správně obdrželi (pouze) přidělený stent(y) studie, nebude pro klinické koncové body vyžadována žádná analýza PP.

   1.2 Statistické metody.

   1.2.1 Statistická hypotéza pro primární koncový bod.

   H0: Pt-Pc >0;

   Hl: Pt-Pc <0;

   kde Pt a Pc jsou míry okluze postranní větve ve skupinách záměrné strategie (test) a konvenční strategie (kontrola).

   Studie je poháněna 80 %, aby se ukázaly rozdíly v míře okluze postranní větve mezi skupinou záměrné strategie a skupinou konvenční strategie. Primární analýza bude provedena pro populaci pacientů s ITT.

   1.2.2 Statistická testovací metoda pro primární koncový bod.

   K testování oboustranné hypotézy nadřazenosti v proporcích se použije normální aproximační test pro rozdíl mezi dvěma podíly (sdružený podíl) nebo Fisherův exaktní test (je-li použitelný). Pokud je hodnota P z oboustranného testu <0,05, bude záměrná strategie (test) považována za lepší než konvenční strategie. To odpovídá oboustranné horní 95% hranici spolehlivosti pro rozdíl mezi léčenými skupinami v okluzi boční větve (záměrná strategie - konvenční strategie) menší než delta.

   1.2.3 Parametry velikosti vzorku pro primární koncový bod.

   • Poměr alokace léčby 1:1 pro skupinu záměrné strategie a skupinu s konvenční strategií
   • Hladina oboustranné významnosti (alfa) 0,05
   • 80% síla pro zobrazení rozdílů v míře okluze postranní větve mezi skupinou záměrné strategie a skupinou konvenční strategie
   • Míra okluze boční větve ve skupině záměrné strategie: 4,0 %
   • Míra okluze boční větve ve skupině konvenční strategie: 10,0 %
   • Primárního koncového bodu by bylo dosaženo okamžitě po zavedení stentu hlavní cévy, proto je míra opotřebení 0 %

   10% míra okluze boční větve ve skupině konvenční strategie vychází ze studie V-RESOLVE. Je rozumné předpokládat, že se záměrnou strategií pro bifurkační léze se skóre V-RESOLVE ≥12 bodů by se míra okluze boční větve snížila na 4 % ve skupině s úmyslnou strategií. Současná studie tedy vyžaduje 283 subjektů ve skupině záměrné strategie a 283 ve skupině konvenční strategie a celkový počet bude 566.

   1.3 Analýza sekundárního koncového bodu.

   Pro všechny sekundární koncové body budou porovnány výsledky skupin záměrné strategie a konvenční strategie.

   Pro klinický koncový bod bude analýza provedena při každé následné návštěvě, což znamená 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců. Analýza bude provedena pro populaci ITT a případně populaci PP.

   Pro všechny sekundární koncové body budou vypočteny konvenční p-hodnoty a 95% intervaly spolehlivosti pro rozdíl v Kaplan-Meierově.

   Dichotomické proměnné budou hodnoceny pomocí Fisherových exaktních testů. Spojité proměnné budou vyhodnoceny dvouvýběrovým t-testem, bude uveden 95% interval spolehlivosti a p-hodnota.

   Pro časově závislé analýzy budou poměry rizik vyhodnoceny pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik a odhady Kaplan Meier budou vyhodnoceny podle log-rank testu.

   1.4 Chybějící údaje.

   Vynaložíme veškeré úsilí k minimalizaci chybějících dat. Následující přístup k nakládání s chybějícími údaji bude přijat na základě typu analyzovaného výsledku a koncového bodu.

   Kaplan-Meierovy odhady budou cenzurovat neúplná data k poslednímu datu dostupných následných informací, za předpokladu úplného hlášení všech událostí k tomuto datu a stavu události neznámého po tomto datu.

   1.5 Výpočet dnů do události.

   Při výpočtu dnů do události bude datum, kdy k události došlo, vždy porovnáno s datem indexové procedury, a to i v případě, že proběhl postup po etapách.

   1.6 V rámci korelace pacienta.

   V případě, že u pacienta bude analyzována více než jedna léze, bude vzata v úvahu korelace hospitalizovaných pacientů.

2. Hlášení, monitorování a zajišťování kvality studijních dat.

2.1 Záznam dat.

Nástroj pro sběr dat pro tuto studii je ověřený systém elektronického sběru dat, který obsahuje systémem generovaný audit trail. Data požadovaná podle tohoto protokolu jsou zaznamenávána pracovníky vyšetřovacího místa prostřednictvím vkládání dat do softwarového systému elektronického sběru dat (EDC) založeného na internetu. Všichni interní a externí pracovníci vyšetřovacího pracoviště, kteří hledají přístup, musí projít školením, než jim bude udělen přístup k elektrickému formuláři pro hlášení případů (eCRF). Záznamy o školení jsou vedeny. Veškerý personál s přístupem k eCRF je podporován servisním oddělením (pokud existuje).

Správa klinických dat bude prováděna v souladu s příslušnými standardy sponzora/Organizace klinického výzkumu (CRO) a postupy čištění dat. To platí pro data zaznamenaná v eCRF i pro data z jiných zdrojů (např. laboratoř, EKG, rozhodovací komise).

Kontroly úprav a dotazy budou zabudovány do aplikace EDC, jak je popsáno v plánu správy dat. Dotazy generované pravidly a vznesené recenzenty budou generovány a řešeny v rámci aplikace EDC. Během této kontroly budou údaje o subjektu zkontrolovány z hlediska konzistence, opomenutí a jakýchkoli zjevných nesrovnalostí.

Všechny nežádoucí příhody, léky a zdravotní historie (pokud jsou použitelné) budou kódovány pomocí lékařského slovníku pro regulační činnosti (MedDRA).

Data získaná z externích zdrojů, jako jsou centrální laboratoře, budou odsouhlasena s klinickou databází.

Závažné nežádoucí příhody v klinické databázi budou uvedeny do souladu s databází bezpečnosti.

2.2 Zdrojová dokumentace.

Je na zodpovědnosti zkoušejícího, aby údaje vložené do eCRF byly podpořeny zdrojovými dokumenty uchovávanými pro všechny subjekty zařazené do této studie.

Zdrojové dokumenty zahrnují všechny záznamy a pozorování nebo zápisy klinických aktivit a všechny zprávy a záznamy nezbytné pro vyhodnocení klinické studie. Místo musí implementovat procesy, které zajistí dostupnost veškeré požadované zdrojové dokumentace.

2.3 Monitorování.

Za monitorování klinické zkoušky v místě studie odpovídá monitorující organizace prostřednictvím vyškolených a kvalifikovaných spolupracovníků pro klinický výzkum (CRA). Monitorování bude prováděno tak, jak je popsáno v Plánu monitorování.

2.4 Audit a kontrola.

K zajištění souladu se správnou klinickou praxí (GCP) a regulačními požadavky může člen jednotky pro zajištění kvality zadavatele (nebo určeného CRO) zařídit provedení auditů za účelem posouzení výkonnosti studie v místech studie a dokumentů studie pocházejících tam. Vyšetřovatel/instituce bude informován o výsledku auditu.

Kromě toho jsou možné kontroly ze strany zástupců regulačních zdravotnických úřadů a Institutional Review Board (IRB). Zkoušející by měl o každé takové kontrole neprodleně informovat zadavatele.

Vyšetřovatel/instituce souhlasí s tím, že umožní auditorovi nebo inspektorovi přímý přístup ke všem relevantním dokumentům a přidělí svůj čas a čas svých zaměstnanců auditorovi/inspektorovi k projednání zjištění a jakýchkoli problémů. Audity a kontroly mohou proběhnout kdykoli během nebo po dokončení studie.

V souladu s GCP a plánem auditu sponzora může být tato studie vybrána k auditu zástupci sponzora. Proběhne inspekce zařízení na místě (např. lékárna, skladovací prostory zařízení, laboratoře atd.) a přezkoumání záznamů souvisejících se studií za účelem vyhodnocení průběhu studie a souladu s protokolem, GCP a platnými regulačními požadavky.

2.5 Archivace.

Všechny formuláře pro hlášení případů (CRF), záznamy o studiích, zprávy a zdrojové dokumenty, které podporují CRF, musí být uchovány v souborech odpovědných zkoušejících po dobu minimálně 2 let od oznámení sponzora nebo zmocněnce, že všechna vyšetřování byla dokončena, a budou dále musí být uchovávány v souladu s místními a mezinárodními směrnicemi uvedenými v dohodě o klinické studii. Tato dokumentace musí být přístupná na žádost mezinárodních regulačních orgánů, sponzora (nebo zmocněnce). Zadavatel nebo pověřená osoba musí před vlastním předáním souboru písemně schválit archivaci nebo převod dokumentace za účelem přemístění prostor. Zkoušející musí sponzorovi písemně oznámit místo převodu, dobu trvání a postup pro přístup ke studijní dokumentaci. Před zničením jakýchkoli záznamů a zpráv týkajících se studie musí zkoušející kontaktovat sponzora nebo zmocněnce, aby se ujistil, že již není třeba uchovávat.

Pokud zkoušející odejde, přemístí se nebo z jiných důvodů ustoupí od převzetí primární odpovědnosti za vedení studijních záznamů, musí být úschova předložena sponzorovi nebo pověřené osobě na základě písemného oznámení s uvedením jména a adresy osoby přebírající primární odpovědnost. Etické komisi (EK) musí být písemně oznámeno jméno a adresa nového depozitáře.

2.6 Odchylky od protokolu.

Odchylka protokolu je definována jako událost, kdy studie není prováděna podle protokolu a platných předpisů. Odchylky protokolu, které budou shromažďovány, zahrnují, ale nejsou omezeny na následující:

• Nezískání informovaného souhlasu nebo nezískání informovaného souhlasu před postupy studie;
• Zapsání subjektu, který nesplnil kritéria pro zařazení nebo nesplnil kritéria pro vyloučení;
• Nedokončení protokolárních vyšetření nebo hodnocení.

Protokolová odchylka eCRF musí být vyplněna samostatně pro každý typ odchylky a předložena sponzorovi a jakémukoli reviznímu regulačnímu orgánu, jako je EK, podle potřeby.

Odchylky od protokolu se oznamují sponzorovi co nejdříve po jejich vzniku.

2.6.1 Nesoulad stránek.

Pokud jsou zaznamenány nadměrné odchylky od protokolu, zadavatel si vyhrazuje právo pozastavit zápis do studie, dokud nebude v místě zaveden dostatečný systém ke snížení dalších odchylek, nebo odvolat místo z účasti ve studii.

2.7 Soulad se standardními předpisy.

Protokol, formulář informovaného souhlasu a další dokumenty související se studií budou předloženy EK / IRB. Studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací a GCP.

Studie bude zahájena na klinickém místě pouze po obdržení písemného schválení studie od příslušné národní EK/IRB.