Perinteinen vs. tahallinen strategia leesioissa, joissa on suuri riski sivuhaaran tukkeuman ennuste interVENtiossa (CIT-RESOLVE)

1. Tilastollinen suunnittelu ja analyysi.

   1.1 Analyysipopulaatio(t).

   1.1.1 Intent to Treat Population (ITT, vain ensisijainen kliininen päätetapahtuma).

   ITT-populaatiojoukko koostuu kaikista koehenkilöistä, jotka ovat allekirjoittaneet kirjallisen tietoisen suostumuksen, ja ne satunnaistetaan valitusta strategiasta riippumatta.

   Ensisijainen analyysi on primaarisen kliinisen päätepisteen ylivoimainen ITT-analyysi, joka on sivuhaaran okkluusio pääsuonen stentauksen jälkeen.

   1.1.2 Protokollan mukaan (PP, kliinisille päätepisteille).

   Tarvittaessa suoritetaan lisäanalyysi protokollakohtaisesta (PP) -populaatiosta ensisijaisesta ja toissijaisesta päätepisteestä. PP-populaatio koostuu niistä koehenkilöistä, jotka saivat (vain) määrätyn tutkimusstentin oikein. Jos kaikki koehenkilöt saavat oikein (vain) määrätyn tutkimusstentin(t), kliinisiä päätepisteitä varten ei vaadita PP-analyysiä.

   1.2 Tilastolliset menetelmät.

   1.2.1 Tilastollinen hypoteesi ensisijaiselle päätepisteelle.

   H0: Pt-Pc ≥ 0;

   H1: Pt-Pc <0;

   jossa Pt ja Pc ovat sivuhaaran tukkeutumisen nopeudet tarkoituksellisen strategian (testi) ja konventiostrategian (kontrolli) ryhmissä, vastaavasti.

   Tutkimuksen teho on 80 %, jotta se osoittaa erot sivuhaarojen tukkeutumisnopeudessa tahallisen strategiaryhmän ja perinteisen strategiaryhmän välillä. Ensisijainen analyysi tehdään ITT-potilaspopulaatiolle.

   1.2.2 Tilastollinen testimenetelmä ensisijaiselle päätepisteelle.

   Kahden osuuden välisen eron normaalia approksimaatiotestiä (yhdistetty osuus) tai Fisherin tarkkaa testiä (jos mahdollista) käytetään suhteiden paremmuuden kaksipuolisen hypoteesin testaamiseen. Jos kaksipuolisen testin P-arvo on <0,05, tarkoituksellisen strategian (testin) katsotaan olevan parempi kuin perinteinen strategia. Tämä vastaa kaksipuolista ylempää 95 %:n luottamusrajaa hoitoryhmien väliselle erolle sivuhaaran tukkeutumisessa (tarkoituksellinen strategia - perinteinen strategia), joka on pienempi kuin delta.

   1.2.3 Näytteen kokoparametrit ensisijaiselle päätepisteelle.

   • Tarkoituksenmukaisen strategiaryhmän ja perinteisen strategiaryhmän hoitojakosuhde 1:1
   • Kaksipuolinen merkitsevyystaso (alfa) on 0,05
   • 80 % teho näyttää erot sivuhaarojen tukkeutumisnopeudessa tahallisen strategiaryhmän ja perinteisen strategiaryhmän välillä
   • Sivuhaarojen tukkeutumisaste tahallisessa strategiaryhmässä: 4,0 %
   • Sivuhaarojen tukkeutumisaste perinteisessä strategiaryhmässä: 10,0 %
   • Ensisijainen päätepiste saavutettaisiin välittömästi pääsuonen stentauksen jälkeen, joten kulumisaste on 0 %

   10 %:n sivuhaaran tukkeuma tavanomaisessa strategiaryhmässä perustuu V-RESOLVE-tutkimukseen. On perusteltua olettaa, että jos haaroittumisleesioita koskeva tahallinen strategia V-RESOLVE-pistemäärä on ≥12 pistettä, sivuhaarojen tukkeutumisen määrä laskisi 4 %:iin tarkoituksellisessa strategiaryhmässä. Näin ollen tämä tutkimus vaatii 283 koehenkilöä tarkoitukselliseen strategiaryhmään ja 283 tavanomaiseen strategiaryhmään, ja kokonaismäärä on 566.

   1.3 Toissijainen päätepisteanalyysi.

   Kaikkien toissijaisten päätepisteiden osalta verrataan tarkoituksellisen strategian ja tavanomaisten strategiaryhmien tuloksia.

   Kliinisen päätepisteen osalta analyysi suoritetaan jokaisella seurantakäynnillä eli 1 kuukauden, 3 kuukauden, 6 kuukauden ja 12 kuukauden välein. Analyysi suoritetaan ITT-populaatiolle ja tarvittaessa PP-populaatiolle.

   Kaikille toissijaisille päätepisteille lasketaan tavanomaiset p-arvot ja 95 %:n luottamusvälit Kaplan-Meierin erolle.

   Dikotomiset muuttujat arvioidaan Fisherin täsmällisillä testeillä. Jatkuvat muuttujat arvioidaan kahden otoksen t-testillä, 95 %:n luottamusväli ja p-arvo raportoidaan.

   Aikariippuvaisia ​​analyysejä varten vaarasuhteet arvioidaan käyttämällä Coxin suhteellista vaarojen mallia ja Kaplan Meier -arviot log-rank-testin mukaan.

   1.4 Puuttuvat tiedot.

   Puuttuvien tietojen minimoimiseksi tehdään kaikki mahdollinen. Seuraava lähestymistapa puuttuvien tietojen käsittelyyn otetaan huomioon analysoitavan tuloksen ja päätepisteen tyypin perusteella.

   Kaplan-Meierin arviot sensuroivat puutteelliset tiedot saatavilla olevien seurantatietojen viimeisenä päivänä, olettaen, että kaikki tapahtumat raportoidaan täydellisesti kyseiseen päivään mennessä ja tapahtuman tila on tuntematon tämän päivämäärän jälkeen.

   1.5 Päivien laskeminen tapahtumaan.

   Päivistä tapahtumaan laskettaessa tapahtuman päivämäärää verrataan aina indeksimenettelyn päivämäärään, myös siinä tapauksessa, että vaiheittainen menettely on tapahtunut.

   1.6 Potilaskorrelaation sisällä.

   Jos potilaalle analysoidaan useampi kuin yksi leesio, potilaskorrelaatio otetaan huomioon.

2. Tutkimustietojen raportointi, seuranta ja laadunvarmistus.

2.1 Tietojen tallennus.

Tämän tutkimuksen tiedonkeruutyökalu on validoitu sähköinen tiedonkeruujärjestelmä, joka sisältää järjestelmän luoman kirjausketjun. Tämän protokollan mukaiset tiedot tallennetaan tutkimuspaikan henkilöstön toimesta Internet-pohjaiseen Electronic Data Capture (EDC) -ohjelmistojärjestelmään. Kaikkien sisäisten ja ulkoisten tutkintapaikan työntekijöiden, jotka hakevat pääsyä, on läpäistävä koulutusprosessi, ennen kuin heille myönnetään pääsy sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen (eCRF). Harjoittelukirjanpitoa ylläpidetään. Service Desk (tarvittaessa) tukee kaikkia henkilöitä, joilla on pääsy eCRF:ään.

Kliinisen tiedon hallinta suoritetaan sovellettavien sponsorin/kliinisen tutkimusorganisaation (CRO) standardien ja tietojen puhdistusmenettelyjen mukaisesti. Tämä koskee eCRF:ään tallennettuja tietoja sekä muista lähteistä (esim. laboratorio, EKG, arviointikomiteat).

Muokkaustarkistukset ja kyselyt rakennetaan EDC-sovellukseen tiedonhallintasuunnitelmassa kuvatulla tavalla. Sääntöjen luomat ja tarkistajien esittämät kyselyt luodaan ja ratkaistaan ​​EDC-sovelluksessa. Tämän tarkistuksen aikana tutkittavien tietojen johdonmukaisuus, puutteet ja kaikki ilmeiset eroavaisuudet tarkistetaan.

Kaikki haittatapahtumat, lääkitys ja sairaushistoria (jos sovellettavissa) koodataan Medical Dictionary for Regulatory Activities -sanakirjalla (MedDRA).

Ulkoisista lähteistä, kuten keskuslaboratorioista, saadut tiedot täsmäytetään kliiniseen tietokantaan.

Kliinisen tietokannan vakavat haittatapahtumat sovitetaan yhteen turvallisuustietokannan kanssa.

2.2 Lähdedokumentaatio.

On tutkijan vastuulla, että eCRF:ään tehtyjä tietoja tukevat lähdeasiakirjat, joita ylläpidetään kaikista tähän tutkimukseen osallistuneista henkilöistä.

Lähdeasiakirjat sisältävät kaikki kliinisen toiminnan tallenteet ja havainnot tai merkinnät sekä kaikki kliinisen tutkimuksen arvioinnissa tarvittavat raportit ja tietueet. Sivuston on otettava käyttöön prosesseja varmistaakseen kaiken vaaditun lähdedokumentaation saatavuuden.

2.3 Valvonta.

Kliinisen tutkimuksen seuranta tutkimuspaikalla on seurantaorganisaation vastuulla koulutettujen ja pätevien kliinisen tutkimushenkilöstön (Clinical Research Associates, CRA) kautta. Valvonta suoritetaan seurantasuunnitelmassa kuvatulla tavalla.

2.4 Tarkastus ja tarkastus.

Hyvän kliinisen käytännön (GCP) ja sääntelyvaatimusten noudattamisen varmistamiseksi sponsorin (tai nimeämän CRO:n) laadunvarmistusyksikön jäsen voi järjestää auditointeja arvioidakseen tutkimuksen suoritusta tutkimuspaikoissa ja tutkimusasiakirjoja. siellä. Tutkijalle/laitokselle ilmoitetaan tarkastuksen tuloksista.

Lisäksi terveysviranomaisten edustajien ja Institutional Review Boardin (IRB) tarkastukset ovat mahdollisia. Tutkijan tulee ilmoittaa toimeksiantajalle välittömästi tällaisesta tarkastuksesta.

Tutkija/toimielin suostuu sallimaan tarkastajalle tai tarkastajalle suoran pääsyn kaikkiin asiaankuuluviin asiakirjoihin ja osoittamaan aikansa ja henkilöstönsä aikaa tarkastajalle/tarkastajalle keskustelemaan havainnoista ja kaikista ongelmista. Tarkastuksia ja tarkastuksia voidaan tehdä milloin tahansa tutkimuksen aikana tai sen jälkeen.

GCP:n ja sponsorin auditointisuunnitelmien mukaisesti tämän tutkimuksen voivat valita Sponsorin edustajat tarkastettavaksi. Toimipaikan tilat (esim. apteekki, laitteiden säilytystilat, laboratoriot jne.) ja tutkimukseen liittyvät asiakirjat tarkastetaan, jotta voidaan arvioida tutkimuksen suorittamista ja protokollan, GCP:n ja sovellettavien säännösten vaatimusten noudattamista.

2.5 Arkistointi.

Kaikki tapausraporttilomakkeet (CRF), tutkimusasiakirjat, raportit ja lähdeasiakirjat, jotka tukevat CRF:iä, on säilytettävä vastuullisten tutkijoiden tiedostoissa vähintään 2 vuotta sen jälkeen, kun sponsori tai edustaja on ilmoittanut, että kaikki tutkimukset on saatettu päätökseen. säilytetään lisäksi paikallisten ja kansainvälisten ohjeiden mukaisesti kliinisen tutkimussopimuksen mukaisesti. Tämän asiakirjan on oltava pyynnöstä saatavilla kansainvälisten sääntelyviranomaisten, sponsorin (tai valtuutetun) toimesta. Toimeksiantajan tai toimeksiantajan tulee hyväksyä asiakirjojen arkistointi tai siirto tilojen siirtoa varten kirjallisesti ennen varsinaista tiedostonsiirtoa. Tutkijan tulee ilmoittaa Sponsorille kirjallisesti siirron paikka, kesto ja menettelytapa tutkimusdokumentaatioihin tutustumiseksi. Tutkijan on otettava yhteyttä sponsoriin tai nimettyyn ennen tutkimukseen liittyvien tietueiden ja raporttien tuhoamista varmistaakseen, ettei niitä enää tarvitse säilyttää.

Jos tutkija jää eläkkeelle, muuttaa tai muusta syystä vetäytyy ottamasta ensisijaisesti vastuuta tutkimusasiakirjojen säilyttämisestä, huoltajuus on tehtävä kirjallisella ilmoituksella sponsorille tai nimetylle henkilölle, jossa on ilmoitettava ensisijaisen vastuun ottavan henkilön nimi ja osoite. Eettiselle toimikunnalle (EY) on ilmoitettava kirjallisesti uuden omaisuudenhoitajan nimi ja osoite.

2.6 Poikkeamat pöytäkirjasta.

Protokollapoikkeama määritellään tapahtumaksi, jossa tutkimusta ei ole suoritettu protokollan ja sovellettavien määräysten mukaisesti. Kerättyjä protokollapoikkeamia ovat muun muassa seuraavat:

• Tietoon perustuvan suostumuksen saamatta jättäminen tai tietoisen suostumuksen saamatta jättäminen ennen tutkimustoimenpiteitä;
• sellaisen koehenkilön rekisteröiminen, joka ei täyttänyt mukaanottoehtoja tai täytti poissulkemiskriteerit;
• Protokollan edellyttämien tutkimusten tai arvioiden suorittamatta jättäminen.

Protocol Deviation eCRF on täytettävä erikseen jokaisesta poikkeamatyypistä ja toimitettava tarvittaessa sponsorille ja kaikille tarkastaville sääntelyelimille, kuten EY:lle.

Protokollapoikkeamat on raportoitava Sponsorille mahdollisimman pian niiden esiintymisen jälkeen.

2.6.1 Sivuston noudattamatta jättäminen.

Jos havaitaan liiallisia protokollapoikkeamia, Sponsorilla on oikeus keskeyttää tutkimukseen ilmoittautuminen, kunnes paikalla on riittävä järjestelmä lisäpoikkeamien vähentämiseksi, tai peruuttaa kohde tutkimukseen osallistumisesta.

2.7 Vakiomääräysten noudattaminen.

Protokolla, tietoinen suostumuslomake ja muut tutkimukseen liittyvät asiakirjat toimitetaan EY:lle/IRB:lle. Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen ja GCP:n mukaisesti.

Tutkimus alkaa kliinisessä paikassa vasta sen jälkeen, kun tutkimukselle on saatu kirjallinen hyväksyntä asianmukaiselta kansalliselta EC/IRB:ltä.