Estratégia Convencional versus Intencional em Lesões com Previsão de Alto Risco de Oclusão de Ramo Lateral em Intervenção (CIT-RESOLVE)

1. Desenho e Análise Estatística.

   1.1 Populações de Análise.

   1.1.1 Intenção de Tratar a População (ITT, apenas endpoint clínico primário).

   O conjunto de população ITT consistirá em todos os indivíduos que assinaram o consentimento informado por escrito e são randomizados, independentemente de qual estratégia foi selecionada.

   A análise primária é uma análise ITT de superioridade do desfecho clínico primário, sendo a oclusão do ramo lateral após implante de stent no vaso principal.

   1.1.2 Por protocolo (PP, para parâmetros clínicos).

   Se necessário, será realizada uma análise adicional da população por protocolo (PP) dos endpoints primários e secundários. A população PP consiste naqueles indivíduos que receberam corretamente (somente) o stent do estudo atribuído. Se todos os indivíduos receberem corretamente (somente) o(s) stent(s) do estudo atribuído(s), nenhuma análise PP será necessária para os desfechos clínicos.

   1.2 Métodos Estatísticos.

   1.2.1 Hipótese estatística para o endpoint primário.

   H0: Pt-Pc ≥0;

   H1: Pt-Pc <0;

   onde Pt e Pc são as taxas de oclusão do ramo lateral nos grupos de estratégia intencional (teste) e estratégia de convenção (controle), respectivamente.

   O estudo tem potência de 80% para mostrar diferenças na taxa de oclusão do ramo lateral entre o grupo de estratégia intencional e o grupo de estratégia convencional. A análise primária será realizada para a população de pacientes ITT.

   1.2.2 Método de teste estatístico para o endpoint primário.

   Teste de aproximação normal para a diferença entre duas proporções (proporção combinada) ou teste exato de Fisher (se aplicável) será usado para testar a hipótese bilateral de superioridade nas proporções. Se o valor P do teste bilateral for <0,05, concluir-se-á que a estratégia intencional (teste) é superior à estratégia convencional. Isso corresponde ao limite superior de confiança de 95% bilateral na diferença entre os grupos de tratamento na oclusão do ramo lateral (a estratégia intencional - estratégia convencional) sendo menor que delta.

   1.2.3 Parâmetros de tamanho de amostra para o endpoint primário.

   • Uma proporção de alocação de tratamento de 1:1 do grupo de estratégia intencional e do grupo de estratégia convencional
   • Um nível de significância bilateral (alfa) de 0,05
   • 80% de poder para mostrar diferenças na taxa de oclusão do ramo lateral entre o grupo de estratégia intencional e o grupo de estratégia convencional
   • A taxa de oclusão do ramo lateral no grupo de estratégia intencional: 4,0%
   • A taxa de oclusão do ramo lateral no grupo de estratégia convencional: 10,0%
   • O endpoint primário seria alcançado imediatamente após o implante de stent no vaso principal, portanto, a taxa de atrito é de 0%

   A taxa de 10% de oclusão do ramo lateral no grupo de estratégia convencional é baseada no estudo V-RESOLVE. É razoável supor que, com uma estratégia intencional para lesões de bifurcação com pontuação V-RESOLVE ≥12 pontos, a taxa de oclusão do ramo lateral diminuiria para 4% no grupo de estratégia intencional. Assim, o presente estudo requer 283 sujeitos no grupo de estratégia intencional e 283 no grupo de estratégia convencional, e o número total será de 566.

   1.3 Análise de ponto final secundário.

   Para todos os endpoints secundários, os resultados dos grupos de estratégia intencional e estratégia convencional serão comparados.

   Para o desfecho clínico, a análise será realizada em cada visita de acompanhamento, ou seja, em 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses. A análise será realizada para a população ITT e, se aplicável, para a população PP.

   Para todos os endpoints secundários, serão calculados valores p convencionais e intervalos de confiança de 95% para a diferença em Kaplan-Meier.

   Variáveis ​​dicotômicas serão avaliadas por meio de testes exatos de Fisher. As variáveis ​​contínuas serão avaliadas por um teste t de duas amostras, um intervalo de confiança de 95% e o valor p serão relatados.

   Para análises dependentes do tempo, os Hazard Ratios serão avaliados usando o modelo de riscos proporcionais de Cox e as estimativas de Kaplan Meier serão avaliadas de acordo com o teste log-rank.

   1.4 Dados ausentes.

   Todo esforço será feito para minimizar os dados perdidos. A abordagem a seguir para lidar com dados ausentes será adotada com base no tipo de resultado e ponto final que está sendo analisado.

   As estimativas de Kaplan-Meier censurarão dados incompletos na última data de informações de acompanhamento disponíveis, assumindo o relatório completo de todos os eventos até essa data e o status do evento desconhecido após essa data.

   1.5 Cálculo de dias para o evento.

   No cálculo dos dias até o evento, a data de ocorrência do evento sempre será comparada com a data do procedimento índice, também no caso de ter ocorrido um procedimento estagiado.

   1.6 Dentro da correlação do paciente.

   Caso para um paciente mais de uma lesão seja analisada, a correlação internada será levada em consideração.

2. Relatório de Dados de Estudo, Monitoramento e Garantia de Qualidade.

2.1 Registro de Dados.

A ferramenta de coleta de dados para este estudo é um sistema de captura eletrônica de dados validado que contém uma trilha de auditoria gerada pelo sistema. Os dados necessários de acordo com este protocolo são registrados pelo pessoal do local de investigação por meio da entrada de dados no sistema de software Electronic Data Capture (EDC) baseado na Internet. Todo o pessoal interno e externo do centro de investigação que busca acesso deve passar por um processo de treinamento antes de receber acesso ao Formulário de Relato de Caso elétrico (eCRF). Registros de treinamento são mantidos. Todo o pessoal com acesso ao eCRF é apoiado por um Service Desk (se aplicável).

O gerenciamento de dados clínicos será realizado de acordo com os padrões aplicáveis ​​do patrocinador/Organização de Pesquisa Clínica (CRO) e procedimentos de limpeza de dados. Isso se aplica a dados registrados no eCRF, bem como a dados de outras fontes (por exemplo, laboratório, ECG, comissões de adjudicação).

As verificações e consultas de edição serão incorporadas ao aplicativo EDC, conforme descrito no Plano de gerenciamento de dados. As consultas geradas pelas regras e levantadas pelos revisores serão geradas e resolvidas dentro do aplicativo EDC. Durante esta revisão, os dados do sujeito serão verificados quanto à consistência, omissões e quaisquer discrepâncias aparentes.

Todos os eventos adversos, medicamentos e históricos médicos (se aplicável) serão codificados usando o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

Os dados recebidos de fontes externas, como laboratórios centrais, serão reconciliados com o banco de dados clínico.

Eventos adversos graves no banco de dados clínico serão reconciliados com o banco de dados de segurança.

2.2 Documentação de origem.

É responsabilidade do investigador que as entradas de dados feitas no eCRF sejam apoiadas por documentos de origem mantidos para todos os indivíduos inscritos neste estudo.

Os documentos de origem incluem todas as gravações e observações ou anotações de atividades clínicas e todos os relatórios e registros necessários para a avaliação do estudo clínico. O site deve implementar processos para garantir a disponibilidade de toda a documentação de origem necessária.

2.3 Monitoramento.

O monitoramento da investigação clínica no local do estudo é de responsabilidade da organização de monitoramento por meio de Associados de Pesquisa Clínica (CRAs) treinados e qualificados. O monitoramento será realizado conforme descrito no Plano de Monitoramento.

2.4 Auditoria e Inspeção.

Para garantir a conformidade com as Boas Práticas Clínicas (GCP) e os requisitos regulamentares, um membro da unidade de garantia de qualidade do patrocinador (ou um CRO designado) pode realizar auditorias para avaliar o desempenho do estudo nos locais do estudo e dos documentos do estudo originários lá. O investigador/instituição será informado do resultado da auditoria.

Além disso, são possíveis inspeções por representantes de autoridades regulatórias de saúde e Conselho de Revisão Institucional (IRB). O investigador deve notificar o patrocinador imediatamente sobre qualquer inspeção desse tipo.

O investigador/instituição concorda em permitir que o auditor ou inspetor tenha acesso direto a todos os documentos relevantes e alocar seu tempo e o tempo de sua equipe ao auditor/inspetor para discutir descobertas e quaisquer questões. Auditorias e inspeções podem ocorrer a qualquer momento durante ou após a conclusão do estudo.

De acordo com o GCP e os planos de auditoria do Patrocinador, este estudo pode ser selecionado para auditoria por representantes do Patrocinador. A inspeção das instalações do local (por exemplo, farmácia, áreas de armazenamento de dispositivos, laboratórios, etc.) e a revisão dos registros relacionados ao estudo ocorrerão para avaliar a condução do estudo e a conformidade com o protocolo, GCP e requisitos regulatórios aplicáveis.

2.5 Arquivamento.

Todos os Formulários de Relato de Caso (CRFs), registros de estudo, relatórios e documentos de origem que suportam os CRFs devem ser mantidos nos arquivos dos Investigadores responsáveis ​​por um período mínimo de 2 anos após a notificação pelo Patrocinador ou pessoa designada de que todas as investigações foram concluídas e serão ser retidos de acordo com as diretrizes locais e internacionais identificadas no acordo do estudo clínico. Esta documentação deve estar acessível mediante solicitação das autoridades reguladoras internacionais, do Patrocinador (ou representante). O patrocinador ou pessoa designada deve aprovar o arquivamento ou transferência da documentação para fins de realocação das instalações, por escrito, antes da transferência real do arquivo. O investigador deve notificar o Patrocinador, por escrito, sobre o local da transferência, a duração e o procedimento para acessar a documentação do estudo. O Investigador deve entrar em contato com o Patrocinador, ou pessoa designada, antes da destruição de quaisquer registros e relatórios pertencentes ao estudo para garantir que eles não precisem mais ser retidos.

Se o Investigador se aposentar, se mudar ou por outros motivos deixar de assumir a responsabilidade primária de manter os registros do estudo, a custódia por notificação por escrito deverá ser enviada ao Patrocinador ou pessoa designada, indicando o nome e endereço da pessoa que aceita a responsabilidade primária. O Comitê de Ética (CE) deve ser notificado por escrito do nome e endereço do novo custodiante.

2.6 Desvios do Protocolo.

Um desvio de protocolo é definido como um evento em que o estudo não é conduzido de acordo com o protocolo e os regulamentos aplicáveis. Desvios de protocolo que serão coletados incluem, mas não estão limitados ao seguinte:

• Falha em obter consentimento informado ou falha em obter consentimento informado antes dos procedimentos do estudo;
• Inscrever um sujeito que não atendeu aos critérios de inclusão ou atendeu aos critérios de exclusão;
• Não completar os exames ou avaliações exigidos pelo protocolo.

Um eCRF de Desvio de Protocolo precisa ser preenchido separadamente para cada tipo de desvio e enviado ao Patrocinador e a qualquer Órgão Regulador de revisão, como o CE, conforme necessário.

Desvios de protocolo são relatados ao Patrocinador o mais rápido possível após sua ocorrência.

2.6.1 Não Conformidade do Local.

Se forem observados desvios excessivos de protocolo, o Patrocinador reserva-se o direito de suspender a inscrição no estudo até que um sistema suficiente esteja instalado no local para reduzir mais desvios ou retirar o local da participação no estudo.

2.7 Cumprimento dos Regulamentos Padrão.

O protocolo, termo de consentimento informado e demais documentos relacionados ao estudo serão submetidos ao CE/CIR. O estudo será realizado de acordo com a Declaração de Helsinki e GCP.

O estudo só começará em um centro clínico após a aprovação por escrito do estudo ter sido obtida do CE/IRB nacional apropriado.