Perioperativ studie av treningstrening hos pasienter med operabel kreft i gastroøsofageal Junction (PRESET)

BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE Pasienter diagnostisert med operabel kreft i øvre gastrointestinale (GI)-kanal gjennomgår alvorlige terapeutiske prosedyrer inkludert invasiv kirurgi kombinert med kjemo- eller kjemoradioterapi før (neo-adjuvant) og/eller etter (adjuvant) kirurgi. Til tross for nylige fremskritt, spesielt innen kirurgiske teknikker og oppfølging av pasientbehandling, står befolkningen overfor en av de dårligste prognosene for pasienter med opererbar stadiet sykdom, med en 5-års relativ overlevelse på 35-40 %. Den eneste muligheten for langsiktig overlevelse er positivt kirurgisk utfall, som inkluderer det kirurgiske prinsippet om å utføre bred clearance, oppnå en negativ margin (R0-reseksjon) og utføre en radikal lymfadenektomi. For dette formål er det de siste årene lagt ned en betydelig innsats for å optimalisere den perioperative perioden for å gi pasientene og kirurgene best mulige sjanser for å oppnå dette kirurgiske resultatet.

Adenocarcinoma of the gastro-esophageal junction (GEJ) har økt i forekomst i løpet av det siste kvart århundre. For pasienter som har lokalisert sykdom, har fremskritt i omsorgsstandarder dukket opp de siste årene som har forbedret sykdomsbehandlingen. For det første tillater omfattende stadieinndeling med computertomografi (CT), endoskopisk ultralyd, diagnostisk laparoskopi og fluoro deoksy glukose posisjon emisjonstomografi (18FDG-PET) ekskludering av pasienter for kurativ terapi som tidligere kan ha vært planlagt for reseksjon. For det andre, bevis støtter at esophagectomy utføres i høyvolum sykehus av høyvolum kirurger. Til slutt utføres standard neoadjuvant og adjuvant terapi i de fleste sentre for pasienter med lokalisert esophageal adenokarsinom som har forbedret både kort- og langsiktige kreftutfall.

Prognostisk rolle for muskelfunksjon i øvre GI-kreft For alle øvre GI-kreftformer, inkludert GEJ, er det perioperative behandlingsforløpet assosiert med alvorlig dekondisjonering som inkluderer vekttap og dårlig fysisk funksjon. I løpet av det siste tiåret har det dukket opp sterke observasjonsbevis som støtter at dårlig pre-kirurgisk muskelfunksjon, definert som enten lav muskelmasse/-område (sarkopeni) eller lav funksjonell styrke, er en sterk uavhengig prediktor for post-kirurgiske utfall inkludert dødelighet, kirurgiske komplikasjoner og kjemoterapi dosereduksjon. Det er viktig at sterke bevis på tvers av ulike maligniteter har vist at den prognostiske verdien av muskelfunksjon er uavhengig av kroppsmasse, og faktisk kan være underrapportert på grunn av sarkopenisk fedme. Dermed kan nåværende tilgjengelige terapeutiske mottiltak i klinisk praksis, som utelukkende involverer ernæringsintervensjoner, ha begrenset potensial for å lindre den progressive muskeldysfunksjonen under perioperativ behandling for GEJ-kreft.

Treningsonkologi og øvre GI-kreft Epidemiologiske bevis på tvers av både heterogene og homogene grupper av kreftpasienter har vist at lavt fysisk aktivitetsnivå etter diagnose er assosiert med dårlig sykdomsspesifikk og total overlevelse. Til tross for en generell voksende interesse, har begrenset oppmerksomhet blitt viet til utforskning av sikkerhet, gjennomførbarhet og effekt av strukturerte treningsintervensjoner hos pasienter med øvre GI-kreft. Data fra nyere studier tyder imidlertid på et udekket potensiale for fysisk trening hos disse pasientene, med særlig vekt på den førkirurgiske perioden.

STUDIEMÅL Primært mål

• Å utforske sikkerhet og gjennomførbarhet av strukturert trening i pre- og postoperative faser blant pasienter som gjennomgår behandling for opererbar GEJ-kreft

Sekundære mål:

• For å utforske effekten av perioperativ treningstrening på klinisk (f.eks. clindo-davien score, lungebetennelse, anastomotisk lekkasje) fysiologisk (f.eks. muskelstyrke, fysisk funksjon) og psykososial (f.eks. tretthet, følelsesmessig velvære, angst) endepunkter i forhold til vanlig omsorg.
• Å utforske den prognostiske rollen til patofysiologisk profil (fysisk funksjon, lungefunksjon og kroppssammensetning) på post-kirurgiske komplikasjoner

Utforskende mål:

• Å utforske molekylære tilpasninger av metabolisme og fysiologi i tumor-, muskel- og fettprøver tatt før og etter neo-adjuvant kjemoterapi i den preoperative fasen hos (en undergruppe av) pasienter som er allokert til treningstrening eller vanlig pleie
• For å utforske den akutte responsen i immunceller, hormoner og cytokiner i blodprøver tatt før, under og etter en enkelt treningsøkt
• Innsamling av blod- og vevsprøver for lagring i biobank for fremtidig forskning.

STUDIEDESIGN Denne prospektive, regionalbaserte sakskontrollerte gjennomførbarhetsstudien vil omfatte minimum 40 pasienter, inkludert 20 treningsintervensjonstilfeller som er bosatt i det større København-området, og 20 vanlige omsorgskontroller som bor utenfor det større København-området.

Rekruttering: Pasienter vil bli rekruttert fra avdeling for kirurgisk gastroenterologi, Rigshospitalet, etter multidisiplinær legekonferanse. De ansvarlige legene vil gi muntlig informasjon og presentere pasientene for den skriftlige informasjonen om studien.

Pasienter som er villige til å delta vil signere informert samtykke før noen studierelaterte prosedyrer utføres. Etter å ha signert informert samtykke, planlegges pasienter for baselinevurdering og vil bli allokert basert på geografisk plassering (hjembykommune), til en av to eksperimentelle armer:

I) Pasienter bosatt UTENFOR København-området vil bli allokert til en vanlig omsorgsobservasjonsgruppe, som inkluderer sykepleierbaserte oppfølgingsprosedyrer og informasjon om livsstilsfaktorer (kosthold, røykeslutt, alkohol og fysisk aktivitet).

II) Pasienter bosatt I Københavnsområdet vil bli allokert til vanlig behandling pluss sykehusbasert aerobic- og motstandstrening ved Senter for Fysisk Aktivitetsforskning, Rigshospitalet

Prosedyrer vil involvere vurderingstiltak utført totalt 5 ganger i løpet av studieperioden: to ganger før operasjonen (baseline og pre-kirurgi test), to ganger etter operasjonen (3 uker etter og 15 uker etter operasjonen) og ved 1- års oppfølging.

Følgende vurderinger vil bli utført:

1. Kroppssammensetning av Bioelectrical Impedance
2. Fastende blodprøve for analyser av plasmabiokjemi (kolesterol, triglyserider, inflammatoriske markører, HbA1C)
3. Helserelaterte spørreskjemaer om livskvalitet
4. Fysisk funksjon: Håndtaksstyrke og stå-til-stå-test.
5. Tvunget utløpsvolum på 1 sekund (FEV1)
6. Biologisk vevsprøvetaking (VALGFRI): tumor-, muskel- og fettbiopsier og blodprøver - kun baseline og pre-kirurgi.
7. Akutt treningsrespons (VALGFRI); blodprøver tatt før og etter en enkelt treningsøkt.

ANALYTISK PLAN Som en mulighetsstudie er denne studien eksplorativ av natur og utføres primært for å avgjøre om det er hensiktsmessig å gå videre med en større skala randomisert kontrollert studie.

Primært mål

Sikkerhet og gjennomførbarhet av perioperativ treningstrening hos pasienter med opererbar GEJ-kreft

For å evaluere sikkerheten og gjennomførbarheten av pre- og postkirurgisk trening hos pasienter med operabel kreft i gastro-øsofageal-krysset, vil forekomsten av alvorlige uønskede hendelser i begge grupper bli bestemt, og overholdelse av trening, vurderes etter antall treningsøkter gjennomført i treningsgruppen.

Sekundære mål

Effekten av perioperativ treningstrening for å forbedre kliniske, fysiologiske og psykososiale resultater hos pasienter som kan opereres med GEJ-kreft.

For å avgjøre om treningstrening har kapasitet til å forbedre studieresultater vil det bli beregnet intragruppeendringer, og intergruppeforskjeller for studieresultater. For dette formålet vil det bli utført en tilfeldig effektanalyse med gjentatte mål og studieresultater som avhengige variabler, med kovariatene "gruppe", "tid" og deres interaksjon som faste effekter, og en tilfeldig effekt av "pasient", justert for baseline- score, kjemoterapiregime og kirurgisk prosedyre (konvensjonell vs laparoskopisk).

Prognostisk rolle for patofysiologisk profil hos pasienter med opererbar GEJ-kreft

For å utforske den prognostiske rollen til studiens vurderingsresultater på sentrale kliniske endepunkter: postkirurgiske komplikasjoner, sykehusoppholdsvarighet og sykdomsfri og total dødelighetsrisiko de første årene etter operasjonen, ved hjelp av en generell lineær regresjonsmodell med kliniske endepunkter som avhengig variabel, og studievurderingsresultater som de uavhengige variablene justert for baseline-score, kjemoterapiregime og kirurgisk prosedyre (konvensjonell vs laparoskopisk). For hver variabel (fysisk funksjon, lungefunksjon og kroppssammensetning), den prediktive verdien av: I) det diagnostiske nivået (før neo-adjuvant terapi), II) det pre-kirurgiske nivået (etter neo-adjuvant behandling) og III) endringsskåren fra diagnostisk til pre-kirurgisk nivå (under neo-adjuvant terapi) vil bli bestemt.

Frafall og manglende observasjoner Pasienter som ønsker å droppe ut av studien i intervensjonsperiodene vil bli tilbudt å forbli i studien med hensyn til testvurderinger. Pasienter som faller fra før "besøk 2" vil bli erstattet. For mellomgruppeanalyser vil alt frafall og manglende observasjoner håndteres etter «mangler tilfeldig»-prinsippet.

ETISKE HENSYN Denne studien vil bli utført i samsvar med den regionale etiske komiteen og Helsinki-erklæringen (1964) med dens påfølgende revisjoner. Protokollen og eventuelle vesentlige endringer, studiepasientinformasjonen og samtykkeskjemaet, samt annet relevant eller etterspurt materiale er godkjent av den lokale etiske komité (Videnskabsetisk Komite) for Hovedstadsregionen (Protokollnummer: H-15014904) og er rapportert til Datatilsynet (Datatilsynet: RH-2016-33, I-Suite nr.: 04396) gjennom Rigshospitalet/Region Hovedstaden i Danmark (j.nr. 2012-58-0004).

Prosjektet forventes å medføre begrenset risiko, bivirkninger og ubehag. Alle prosedyrer vil bli utført av erfarne leger, terapeuter og fysiologer med relevant sikkerhet, og pasienter vil ikke oppleve noen form for forsinkelser eller komplikasjoner knyttet til behandling eller kontrollprosess på grunn av deltakelse i prosjektet. Pasienter kan når som helst og uten begrunnelse trekke sitt samtykke tilbake.