PeRioperatieve studie van inspanningstraining bij patiënten met operabele kanker van de gastro-oesofageale overgang (PRESET)

ACHTERGROND EN RATIONALE Patiënten bij wie operabele kanker in het bovenste deel van het maagdarmkanaal (GI) is vastgesteld, ondergaan serieuze therapeutische procedures, waaronder invasieve chirurgie in combinatie met chemo- of chemoradiotherapie vóór (neo-adjuvante) en/of na (adjuvante) chirurgie. Ondanks recente vorderingen, met name op het gebied van chirurgische technieken en follow-up van de patiëntenzorg, wordt de bevolking geconfronteerd met een van de slechtste prognoses voor patiënten met een operabele ziekte, met een relatieve overleving na 5 jaar van 35-40%. De enige mogelijkheid om op de lange termijn te overleven is een positief chirurgisch resultaat, waaronder het chirurgische principe van het uitvoeren van brede klaring, het bereiken van een negatieve marge (R0-resectie) en het uitvoeren van een radicale lymfadenectomie. Daartoe zijn de afgelopen jaren aanzienlijke inspanningen geleverd om de perioperatieve periode te optimaliseren om de patiënten en de chirurgen de best mogelijke kansen te bieden om dit chirurgische resultaat te bereiken.

Adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang (GEJ) is de afgelopen kwart eeuw in incidentie toegenomen. Voor patiënten met een gelokaliseerde ziekte zijn er de afgelopen jaren vorderingen gemaakt in de zorgstandaarden die het ziektebeheer hebben verbeterd. Ten eerste maakt uitgebreide stadiëring met computertomografie (CT), endoscopische echografie, diagnostische laparoscopie en fluordeoxyglucosepositie-emissietomografie (18FDG-PET) het mogelijk patiënten uit te sluiten voor curatieve therapie die eerder voor resectie zouden zijn ingepland. Ten tweede ondersteunt bewijs dat slokdarmresectie wordt uitgevoerd in grote ziekenhuizen door grote chirurgen. Ten slotte worden in de meeste centra standaard neoadjuvante en adjuvante therapieën uitgevoerd voor patiënten met gelokaliseerd adenocarcinoom van de slokdarm, wat zowel de kankerresultaten op korte als op lange termijn heeft verbeterd.

Prognostische rol van spierfunctie bij kanker van het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal Voor alle kankers van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, inclusief GEJ, wordt de perioperatieve behandelingskuur in verband gebracht met ernstige deconditionering, waaronder gewichtsverlies en een slechte lichamelijke functie. In de afgelopen tien jaar is er sterk observationeel bewijs naar voren gekomen dat ondersteunt dat een slechte preoperatieve spierfunctie, gedefinieerd als een lage spiermassa/-gebied (sarcopenie) of een lage functionele kracht, een sterke onafhankelijke voorspeller is van postoperatieve uitkomsten, waaronder mortaliteit, chirurgische complicaties en chemotherapie dosisverlaging. Belangrijk is dat sterk bewijs voor verschillende maligniteiten heeft aangetoond dat de prognostische waarde van spierfunctie onafhankelijk is van de lichaamsmassa en mogelijk ondergerapporteerd is vanwege sarcopene obesitas. De huidige beschikbare therapeutische tegenmaatregelen in de klinische praktijk, die uitsluitend betrekking hebben op voedingsinterventies, hebben mogelijk een beperkt potentieel voor het verbeteren van de progressieve spierdisfunctie tijdens de peri-operatieve behandeling van GEJ-kanker.

Inspanning-oncologie en kanker van het bovenste deel van het maag-darmkanaal Epidemiologisch bewijs bij zowel heterogene als homogene groepen kankerpatiënten heeft aangetoond dat een laag niveau van fysieke activiteit na diagnose geassocieerd is met een slechte ziektespecifieke en algehele overleving. Ondanks een algemene opkomende belangstelling, is er beperkte aandacht besteed aan het onderzoeken van de veiligheid, haalbaarheid en werkzaamheid van gestructureerde oefeninterventies bij patiënten met kanker van het bovenste deel van het maagdarmkanaal. Gegevens uit recente onderzoeken wijzen echter op een onvervuld potentieel van lichaamsbeweging bij deze patiënten, met bijzondere nadruk op de preoperatieve periode.

STUDIEDOELSTELLINGEN Primaire doelstelling

• De veiligheid en haalbaarheid onderzoeken van gestructureerde oefeningen in de pre- en postoperatieve fasen bij patiënten die een behandeling ondergaan voor operabele GEJ-kanker

Secundaire doelstellingen:

• Om het effect van peri-operatieve oefentraining op klinische (bijv. clindo-davienscore, pneumonie, naadlekkage) fysiologisch (bijv. spierkracht, fysiek functioneren) en psychosociaal (bijv. vermoeidheid, emotioneel welbevinden, angst) eindpunten ten opzichte van gebruikelijke zorg.
• De prognostische rol van pathofysiologisch profiel (fysieke functie, longfunctie en lichaamssamenstelling) op postoperatieve complicaties onderzoeken

Exploratieve doelstellingen:

• Onderzoek naar moleculaire aanpassingen van metabolisme en fysiologie in tumor-, spier- en vetmonsters genomen voor en na neo-adjuvante chemotherapie in de preoperatieve fase bij (een subgroep van) patiënten die zijn toegewezen aan lichaamsbeweging of gebruikelijke zorg
• Om de acute respons te onderzoeken in immuuncellen, hormonen en cytokines in bloedmonsters genomen voor, tijdens en na een enkele trainingssessie
• Verzameling van bloed- en weefselmonsters voor opslag in biobank voor toekomstig onderzoek.

ONDERZOEKSOPZET Deze prospectieve, regionaal gebaseerde case-gecontroleerde haalbaarheidsstudie zal minimaal 40 patiënten omvatten, waaronder 20 trainingsinterventiegevallen die woonachtig zijn in de regio rond Kopenhagen, en 20 gebruikelijke zorgcontroles die buiten de regio rond Kopenhagen wonen.

Werving: Patiënten zullen worden geworven bij de afdeling chirurgische gastro-enterologie, Rigshospitalet, na een multidisciplinaire medische conferentie. De verantwoordelijke artsen geven mondelinge informatie en overhandigen de patiënten de schriftelijke informatie over de studie.

Patiënten die bereid zijn om deel te nemen, zullen een geïnformeerde toestemming ondertekenen voordat enige studiegerelateerde procedures worden uitgevoerd. Na ondertekening van geïnformeerde toestemming worden patiënten ingepland voor basisbeoordeling en worden ze op basis van geografische locatie (thuisgemeente) toegewezen aan een van de twee experimentele armen:

I) Patiënt die BUITEN de regio Kopenhagen woont, zal worden toegewezen aan een observatiegroep voor gebruikelijke zorg, die bestaat uit op verpleegkundigen gebaseerde follow-upprocedures en informatie over leefstijlfactoren (dieet, stoppen met roken, alcohol en lichamelijke activiteit).

II) Patiënten die BINNEN de regio Kopenhagen wonen, zullen worden toegewezen aan de gebruikelijke zorg plus aerobics- en weerstandstraining in het ziekenhuis in het Centre for Physical Activity Research, Rigshospitalet

Procedures omvatten beoordelingsmaatregelen die in totaal 5 keer tijdens de onderzoeksperiode zijn uitgevoerd: tweemaal voorafgaand aan de operatie (baseline en pre-operatieve test), tweemaal na de operatie (3 weken na de operatie en 15 weken na de operatie) en op 1- jaar opvolging.

De volgende beoordelingen zullen worden uitgevoerd:

1. Lichaamssamenstelling door bio-elektrische impedantie
2. Nuchter bloedmonster voor analyse van plasmabiochemie (cholesterol, triglyceriden, ontstekingsmarkers, HbA1C)
3. Gezondheidsgerelateerde vragenlijsten over kwaliteit van leven
4. Fysiek functioneren: handgreepkracht en zit-naar-stand-test.
5. Geforceerd expiratievolume in 1 seconde (FEV1)
6. Biologische weefselafname (OPTIONEEL): tumor-, spier- en vetbiopten en bloedmonsters - alleen basislijn en preoperatief.
7. Acute inspanningsrespons (OPTIONEEL); bloedmonsters genomen voor en na een enkele trainingssessie.

ANALYTISCH PLAN Als haalbaarheidsstudie is dit onderzoek verkennend van aard en wordt het voornamelijk uitgevoerd om te bepalen of het gepast is om verder te gaan met een grootschaliger gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.

Primair doel

Veiligheid en haalbaarheid van peri-operatieve oefentraining bij patiënten met operabele GEJ-kanker

Om de veiligheid en haalbaarheid van de pre- en postoperatieve oefeningen bij patiënten met operabele kanker van de gastro-oesofageale overgang te evalueren, zal de incidentie van ernstige bijwerkingen in beide groepen worden bepaald en zal de therapietrouw worden beoordeeld aan de hand van het aantal trainingssessies voltooid in de trainingsgroep.

Secundaire doelen

Effectiviteit van peri-operatieve oefentraining om klinische, fysiologische en psychosociale resultaten te verbeteren bij patiënten met operabele GEJ-kanker.

Om te bepalen of bewegingstraining de capaciteit heeft om studieresultaten te verbeteren, zullen intragroepsveranderingen en intergroepsverschillen voor studieresultaten worden berekend. Hiertoe wordt een random effectanalyse uitgevoerd met herhaalde metingen en studie-uitkomsten als afhankelijke variabelen, met de covariabelen "groep", "tijd" en hun interactie als fixed effects, en een random effect van "patiënt", gecorrigeerd voor baseline- score, chemotherapieregime en chirurgische ingreep (conventioneel versus laparoscopisch).

Prognostische rol van pathofysiologisch profiel bij patiënten met operabele GEJ-kanker

Om de prognostische rol van de onderzoeksresultaten op belangrijke klinische eindpunten te verkennen: postoperatieve complicaties, ziekenhuisopnameduur en ziektevrij en algemeen sterfterisico gedurende de eerste jaren na de operatie, door algemene lineaire regressiemodellen met klinische eindpunten als afhankelijke variabele en resultaten van de studiebeoordeling als de onafhankelijke variabelen aangepast voor baselinescore, chemotherapieregime en chirurgische ingreep (conventioneel versus laparoscopisch). Voor elke variabele (fysieke functie, longfunctie en lichaamssamenstelling) de voorspellende waarde van: I) het diagnostisch niveau (voorafgaand aan neo-adjuvante therapie), II) het pre-chirurgische niveau (na neo-adjuvante behandeling) en III) de changescore van diagnostisch naar pre-chirurgisch niveau (tijdens neo-adjuvante therapie) wordt bepaald.

Uitvallers en ontbrekende waarnemingen Patiënten die tijdens de interventieperiodes willen stoppen met het onderzoek, zullen worden aangeboden om in het onderzoek te blijven met betrekking tot testbeoordelingen. Patiënten die voor 'bezoek 2' afhaken, worden vervangen. Voor analyses tussen groepen worden alle uitvallers en ontbrekende waarnemingen behandeld volgens het principe "missing at random".

ETHISCHE OVERWEGINGEN Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de regionale ethische commissie en de Verklaring van Helsinki (1964) met de daaropvolgende herzieningen. Het protocol en eventuele substantiële wijzigingen, het informatie- en toestemmingsformulier voor de studiepatiënt, evenals ander relevant of aangevraagd materiaal zijn goedgekeurd door de lokale ethische commissie (Videnskabsetisk Komite) voor het Hoofdstedelijk Gewest van Denemarken (Protocolnummer: H-15014904) en wordt gerapporteerd aan het Deense bureau voor gegevensbescherming (Datatilsynet: RH-2016-33, I-Suite nr.: 04396) via Rigshospitalet/Capital Region of Denmark (j.nr. 2012-58-0004).

Het project zal naar verwachting beperkte risico's, bijwerkingen en ongemak veroorzaken. Alle procedures worden uitgevoerd door ervaren artsen, therapeuten en fysiologen met relevante veiligheid, en patiënten zullen geen enkele vorm van vertraging of complicaties ervaren met betrekking tot het behandelings- of controleproces als gevolg van deelname aan het project. Patiënten kunnen op elk moment en zonder rechtvaardiging hun toestemming intrekken.