Estudio perioperatorio del entrenamiento físico en pacientes con cáncer operable de la unión gastroesofágica (PRESET)

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN Los pacientes diagnosticados con cáncer operable en el tracto gastrointestinal (GI) superior se someten a procedimientos terapéuticos serios que incluyen cirugía invasiva combinada con quimio o quimio radioterapia antes (neoadyuvante) y/o después de la cirugía (adyuvante). A pesar de los avances recientes, especialmente en las técnicas quirúrgicas y el seguimiento de la atención de los pacientes, la población se enfrenta a uno de los peores pronósticos para los pacientes con enfermedad en etapas operables, con una supervivencia relativa a los 5 años del 35-40%. La única posibilidad de supervivencia a largo plazo es el resultado quirúrgico positivo, que incluye el principio quirúrgico de realizar un aclaramiento amplio, lograr un margen negativo (resección R0) y realizar una linfadenectomía radical. Con este fin, se han realizado considerables esfuerzos en los últimos años para optimizar el período perioperatorio con el fin de brindar a los pacientes y a los cirujanos las mejores posibilidades de lograr este resultado quirúrgico.

El adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (UGE) ha aumentado su incidencia durante el último cuarto de siglo. Para los pacientes que presentan enfermedad localizada, en los últimos años han surgido avances en los estándares de atención que han mejorado el manejo de la enfermedad. En primer lugar, la estadificación integral con tomografía computarizada (TC), ecografía endoscópica, laparoscopia diagnóstica y tomografía por emisión de posición con fluorodesoxiglucosa (18FDG-PET) permite la exclusión de pacientes para tratamiento curativo que podrían haber sido previamente programados para resección. En segundo lugar, la evidencia respalda que la esofagectomía se realiza en hospitales de alto volumen por cirujanos de alto volumen. Finalmente, las terapias estándar neoadyuvantes y adyuvantes se realizan en la mayoría de los centros para pacientes con adenocarcinoma esofágico localizado, lo que ha mejorado los resultados del cáncer tanto a corto como a largo plazo.

Función pronóstica de la función muscular en el cáncer del tracto gastrointestinal superior Para todos los cánceres del tracto gastrointestinal superior, incluida la unión gastroesofágica, el curso perioperatorio de la terapia se asocia con un deterioro grave que incluye pérdida de peso y función física deficiente. Durante la última década, ha surgido una fuerte evidencia observacional que respalda que la función muscular prequirúrgica deficiente, definida como masa/área muscular baja (sarcopenia) o fuerza funcional baja, es un fuerte predictor independiente de los resultados posquirúrgicos, incluida la mortalidad, las complicaciones quirúrgicas y reducción de la dosis de quimioterapia. Es importante destacar que la evidencia sólida en diferentes tumores malignos ha demostrado que el valor pronóstico de la función muscular es independiente de la masa corporal y, en realidad, puede estar subestimado debido a la obesidad sarcopénica. Por lo tanto, las contramedidas terapéuticas actualmente disponibles en la práctica clínica, que implican exclusivamente intervenciones nutricionales, pueden tener un potencial limitado para mejorar la disfunción muscular progresiva durante el tratamiento perioperatorio del cáncer de la UGE.

Oncología del ejercicio y cáncer del tracto gastrointestinal superior La evidencia epidemiológica en grupos heterogéneos y homogéneos de pacientes con cáncer ha demostrado que un bajo nivel de actividad física después del diagnóstico se asocia con una pobre supervivencia general y específica de la enfermedad. A pesar de un interés emergente general, se ha dedicado una atención limitada a la exploración de la seguridad, la viabilidad y la eficacia de las intervenciones de ejercicios estructurados en pacientes con cáncer del tracto gastrointestinal superior. Sin embargo, datos de estudios recientes sugieren un potencial no aprovechado del ejercicio físico en estos pacientes, con especial énfasis en el período prequirúrgico.

OBJETIVOS DE ESTUDIO Objetivo principal

• Explorar la seguridad y la viabilidad del ejercicio estructurado en las fases pre y postoperatorias entre los pacientes que reciben tratamiento para el cáncer de la UGE operable

Objetivos secundarios:

• Explorar el efecto del entrenamiento con ejercicios perioperatorios en los resultados clínicos (p. puntuación de clindo-davien, neumonía, fuga anastomótica) fisiológicas (p. fuerza muscular, función física) y psicosociales (p. fatiga, bienestar emocional, ansiedad) criterios de valoración en relación con la atención habitual.
• Explorar el papel pronóstico del perfil fisiopatológico (función física, función pulmonar y composición corporal) sobre las complicaciones posquirúrgicas

Objetivos exploratorios:

• Explorar las adaptaciones moleculares del metabolismo y la fisiología en muestras de tumores, músculos y grasa tomadas antes y después de la quimioterapia neoadyuvante en la fase preoperatoria en (un subgrupo de) pacientes asignados a entrenamiento físico o atención habitual
• Explorar la respuesta aguda en células inmunitarias, hormonas y citoquinas en muestras de sangre tomadas antes, durante y después de una única sesión de ejercicio.
• Recolección de muestras de sangre y tejidos para almacenamiento en biobanco para futuras investigaciones.

DISEÑO DEL ESTUDIO Este ensayo prospectivo de viabilidad de casos y controles de base regional incluirá un mínimo de 40 pacientes, incluidos 20 casos de intervención de capacitación que son residentes en el área metropolitana de Copenhague, y 20 controles de atención habitual que viven fuera del área metropolitana de Copenhague.

Reclutamiento: Los pacientes serán reclutados del departamento de gastroenterología quirúrgica, Rigshospitalet, luego de una conferencia médica multidisciplinaria. Los médicos responsables proporcionarán información oral y presentarán a los pacientes la información escrita del estudio.

Los pacientes que estén dispuestos a participar firmarán un consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Después de firmar el consentimiento informado, los pacientes se programan para una evaluación inicial y se asignarán según la ubicación geográfica (municipio de la ciudad de origen), a uno de los dos brazos experimentales:

I) El paciente que reside FUERA del área de Copenhague se asignará a un grupo de observación de atención habitual, que incluye procedimientos de seguimiento por parte de enfermeras e información sobre factores del estilo de vida (dieta, dejar de fumar, alcohol y actividad física).

II) Los pacientes que residen DENTRO del área de Copenhague serán asignados a la atención habitual más entrenamiento aeróbico y de resistencia en el hospital en el Centro de Investigación de Actividad Física, Rigshospitalet.

Los procedimientos incluirán medidas de evaluación realizadas un total de 5 veces durante el período de estudio: dos veces antes de la cirugía (prueba de referencia y preoperatoria), dos veces después de la cirugía (3 semanas después y 15 semanas después de la cirugía) y en 1- seguimiento al año.

Se realizarán las siguientes valoraciones:

1. Composición corporal por impedancia bioeléctrica
2. Muestra de sangre en ayunas para análisis de bioquímica plasmática (colesterol, triglicéridos, marcadores inflamatorios, HbA1C)
3. Cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud
4. Función física: fuerza de prensión manual y prueba de sentarse a ponerse de pie.
5. Volumen de espiración forzada en 1 segundo (FEV1)
6. Muestreo biológico de tejido (OPCIONAL): biopsias de tumor, músculo, grasa y muestras de sangre - solo basales y prequirúrgicas.
7. Respuesta aguda al ejercicio (OPCIONAL); muestras de sangre tomadas antes y después de una sola sesión de ejercicio.

PLAN ANALÍTICO Como estudio de factibilidad, este ensayo es de naturaleza exploratoria y se realiza principalmente para determinar si es apropiado avanzar con un ensayo controlado aleatorio a mayor escala.

Objetivo principal

Seguridad y viabilidad del entrenamiento con ejercicios perioperatorios en pacientes con cáncer de UGE operable

Con el fin de evaluar la seguridad y viabilidad del ejercicio pre y posquirúrgico en pacientes con cáncer operable de la unión gastroesofágica, se determinará la incidencia de eventos adversos graves en ambos grupos, y la adherencia al ejercicio, evaluada por número de sesiones de entrenamiento completadas en el grupo de entrenamiento.

Objetivos secundarios

Eficacia del entrenamiento físico perioperatorio para mejorar los resultados clínicos, fisiológicos y psicosociales en pacientes con cáncer de UGE operable.

Para determinar si el entrenamiento físico tiene la capacidad de mejorar los resultados del estudio, se calcularán los cambios intragrupo y las diferencias entre grupos para los resultados del estudio. Para ello se realizará un análisis de efectos aleatorios con medidas repetidas y resultados del estudio como variables dependientes, con las covariables "grupo", "tiempo" y su interacción como efectos fijos, y un efecto aleatorio de "paciente", ajustado por línea base- puntaje, régimen de quimioterapia y procedimiento quirúrgico (convencional versus laparoscópico).

Papel pronóstico del perfil fisiopatológico en pacientes con cáncer de UGE operable

Con el fin de explorar la función pronóstica de los resultados de evaluación del estudio sobre criterios de valoración clínicos clave: complicaciones posquirúrgicas, duración de la estancia hospitalaria y libre de enfermedad y riesgo de mortalidad general durante los primeros años después de la cirugía, mediante un modelo de regresión lineal general con criterios de valoración clínicos variable dependiente y los resultados de la evaluación del estudio como las variables independientes ajustadas para la puntuación inicial, el régimen de quimioterapia y el procedimiento quirúrgico (convencional frente a laparoscópico). Para cada variable (función física, función pulmonar y composición corporal), el valor predictivo de: I) el nivel diagnóstico (previo a la terapia neoadyuvante), II) el nivel prequirúrgico (después del tratamiento neoadyuvante) y III) se determinará el puntaje de cambio del nivel diagnóstico al nivel prequirúrgico (durante la terapia neoadyuvante).

Abandonos y observaciones faltantes A los pacientes que deseen abandonar el estudio durante los períodos de intervención se les ofrecerá permanecer en el estudio con respecto a las evaluaciones de prueba. Los pacientes que abandonen antes de la 'visita 2' serán reemplazados. Para los análisis entre grupos, todos los abandonos y las observaciones faltantes se manejarán según el principio de "falta al azar".

CONSIDERACIONES ÉTICAS Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con el comité ético regional y la Declaración de Helsinki (1964) con sus revisiones posteriores. El protocolo y cualquier modificación sustancial, la información del paciente del estudio y el formulario de consentimiento, así como otro material relevante o solicitado han sido aprobados por el comité de ética local (Videnskabsetisk Komite) para la Región Capital de Dinamarca (Número de protocolo: H-15014904) y se informa a la Agencia Danesa de Protección de Datos (Datatilsynet: RH-2016-33, I-Suite nr.: 04396) a través de Rigshospitalet/Región Capital de Dinamarca (j.nr. 2012-58-0004).

Se espera que el proyecto cause riesgos, efectos secundarios e incomodidad limitados. Todos los procedimientos serán realizados por médicos, terapeutas y fisiólogos experimentados con la seguridad pertinente, y los pacientes no experimentarán ningún tipo de retraso o complicación relacionada con el tratamiento o el proceso de control debido a la participación en el proyecto. Los pacientes pueden en cualquier momento, y sin justificación, retractarse de su consentimiento.