Peroperační studie zátěžového tréninku u pacientů s operabilním karcinomem gastroezofageálního spojení (PRESET)

SOUVISLOSTI A ODŮVODNĚNÍ Pacienti s diagnózou operabilního karcinomu v horním gastrointestinálním traktu (GI) podstupují před (neoadjuvantní) a/nebo po (adjuvantní) operaci závažné terapeutické postupy včetně invazivní chirurgie kombinované s chemo- nebo chemo-radioterapií. Navzdory nedávným pokrokům, zejména v chirurgických technikách a následné péči o pacienty, se populace potýká s jednou z nejhorších prognóz pro pacienty s operabilním stadiem onemocnění, s 5letým relativním přežitím 35–40 %. Jedinou možností dlouhodobého přežití je pozitivní chirurgický výsledek, který zahrnuje operační princip provedení široké clearance, dosažení negativního okraje (R0 resekce) a provedení radikální lymfadenektomie. Za tímto účelem bylo v posledních letech vynaloženo značné úsilí na optimalizaci perioperačního období s cílem poskytnout pacientům a chirurgům co nejlepší šance na dosažení tohoto chirurgického výsledku.

Výskyt adenokarcinomu gastroezofageální junkce (GEJ) se za poslední čtvrtstoletí zvýšil. U pacientů s lokalizovaným onemocněním se v posledních letech objevily pokroky ve standardech péče, které zlepšily management onemocnění. Za prvé, komplexní staging s počítačovou tomografií (CT), endoskopickým ultrazvukem, diagnostickou laparoskopií a fluorodeoxyglukózovou emisní tomografií polohy (18FDG-PET) umožňuje vyloučit z kurativní terapie pacienty, u kterých mohla být dříve plánována resekce. Za druhé, důkazy podporují, že ezofagektomii provádějí ve velkoobjemových nemocnicích velkoobjemoví chirurgové. A konečně, standardní neoadjuvantní a adjuvantní terapie se provádějí ve většině center pro pacienty s lokalizovaným adenokarcinomem jícnu, který zlepšil jak krátkodobé, tak dlouhodobé výsledky rakoviny.

Prognostická úloha svalové funkce u karcinomu horního GI traktu U všech karcinomů horního GI traktu, včetně GEJ, je perioperační průběh terapie spojen s těžkou dekondicí, která zahrnuje ztrátu hmotnosti a špatnou fyzickou funkci. Během posledního desetiletí se objevily silné pozorovací důkazy podporující, že špatná předoperační svalová funkce, definovaná buď jako nízká svalová hmota/plocha (sarkopenie) nebo nízká funkční síla, je silným nezávislým prediktorem pooperačních výsledků včetně úmrtnosti a chirurgických komplikací. a snížení dávky chemoterapie. Důležité je, že silné důkazy napříč různými malignitami ukázaly, že prognostická hodnota svalové funkce je nezávislá na tělesné hmotě a může být ve skutečnosti podhodnocena kvůli sarkopenické obezitě. Současná dostupná terapeutická protiopatření v klinické praxi, která zahrnují výhradně nutriční intervence, tedy mohou mít omezený potenciál pro zlepšení progresivní svalové dysfunkce během perioperační léčby rakoviny GEJ.

Onkologie při zátěži a rakovina horního GI traktu Epidemiologické důkazy napříč heterogenními i homogenními skupinami pacientů s rakovinou ukázaly, že nízká úroveň fyzické aktivity po diagnóze je spojena se špatným přežitím specifickým pro dané onemocnění a celkovým přežitím. Navzdory všeobecnému rostoucímu zájmu byla omezená pozornost věnována zkoumání bezpečnosti, proveditelnosti a účinnosti strukturovaných cvičebních intervencí u pacientů s rakovinou horní části GI. Údaje z nedávných studií však naznačují nevyužitý potenciál fyzického cvičení u těchto pacientů, se zvláštním důrazem na předoperační období.

CÍLE STUDIE Primární cíl

• Prozkoumat bezpečnost a proveditelnost strukturovaného cvičení v předoperační a pooperační fázi u pacientů podstupujících léčbu operovatelného karcinomu GEJ

Sekundární cíle:

• Prozkoumat vliv peroperačního cvičení na klinické (např. Clindo-davien skóre, pneumonie, únik z anastomózy) fyziologické (např. svalová síla, fyzická funkce) a psychosociální (např. únava, emoční pohoda, úzkost) koncové body ve vztahu k obvyklé péči.
• Prozkoumat prognostickou roli patofyziologického profilu (fyzické funkce, plicní funkce a tělesné složení) na pooperační komplikace

Průzkumné cíle:

• Prozkoumat molekulární adaptace metabolismu a fyziologie ve vzorcích nádorů, svalů a tuku odebraných před a po neoadjuvantní chemoterapii v předoperační fázi u pacientů (podskupiny) pacientů přidělených na cvičení nebo běžnou péči
• Prozkoumat akutní reakci imunitních buněk, hormonů a cytokinů ve vzorcích krve odebraných před, během a po jednom cvičení
• Odběr vzorků krve a tkání pro uložení do biobanky pro budoucí výzkum.

NÁVRH STUDIE Tato prospektivní studie proveditelnosti řízená na základě případu bude zahrnovat minimálně 40 pacientů, včetně 20 případů výcvikových intervencí, kteří jsou rezidenty v oblasti Kodaně, a 20 kontrol obvyklé péče žijících mimo širší oblast Kodaně.

Nábor: Pacienti budou rekrutováni z oddělení chirurgické gastroenterologie Rigshospitalet po multidisciplinární lékařské konferenci. Odpovědní lékaři budou poskytovat ústní informace a prezentovat pacientům písemné informace o studii.

Pacienti, kteří jsou ochotni se zúčastnit, podepíší informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií. Po podepsání informovaného souhlasu jsou pacienti naplánováni na základní hodnocení a budou rozděleni na základě geografické polohy (obecní město) do jedné ze dvou experimentálních větví:

I) Pacient pobývající MIMO oblast Kodaně bude přidělen do obvyklé pečovatelské pozorovací skupiny, která zahrnuje následné postupy sestry a informace o faktorech životního stylu (strava, odvykání kouření, alkohol a fyzická aktivita).

II) Pacientům s bydlištěm v oblasti Kodaně bude přidělena obvyklá péče plus nemocniční aerobní a odporový trénink v Centru pro výzkum fyzické aktivity, Rigshospitalet

Postupy budou zahrnovat hodnotící opatření provedená celkem 5krát během období studie: dvakrát před operací (základní a předoperační test), dvakrát po operaci (3 týdny po operaci a 15 týdnů po operaci) a 1- roční sledování.

Budou provedena tato hodnocení:

1. Složení těla pomocí bioelektrické impedance
2. Vzorek krve nalačno pro analýzy biochemie plazmy (cholesterol, triglyceridy, zánětlivé markery, HbA1C)
3. Dotazníky kvality života související se zdravím
4. Fyzické funkce: Síla úchopu a test ze sedu a stoje.
5. Vynucený objem vypršení za 1 sekundu (FEV1)
6. Odběr biologické tkáně (VOLITELNĚ): biopsie nádoru, svalů a tuku a vzorky krve – pouze výchozí a předoperační.
7. Akutní cvičební odezva (VOLITELNÉ); krevní vzorky odebrané před a po jednom cvičení.

ANALYTICKÝ PLÁN Jako studie proveditelnosti je tato studie svou povahou průzkumná a provádí se především za účelem zjištění, zda je vhodné pokročit s větší randomizovanou kontrolovanou studií.

Primární cíl

Bezpečnost a proveditelnost peroperačního cvičení u pacientů s operabilním karcinomem GEJ

Aby bylo možné zhodnotit bezpečnost a proveditelnost předoperační a pooperační zátěže u pacientů s operabilním karcinomem gastroezofageální junkce, bude stanoven výskyt závažných nežádoucích příhod v obou skupinách a dodržování cvičení hodnoceno počtem tréninky absolvované ve výcvikové skupině.

Sekundární cíle

Účinnost peroperačního cvičení ke zlepšení klinických, fyziologických a psychosociálních výsledků u pacientů s operabilním karcinomem GEJ.

Aby bylo možné určit, zda má pohybový trénink schopnost zlepšit výsledky studie, budou vypočítány vnitroskupinové změny a meziskupinové rozdíly ve výsledcích studie. Za tímto účelem bude provedena analýza náhodných účinků s opakovanými měřeními a výsledky studie jako závislými proměnnými, přičemž kovariáty „skupina“, „čas“ a jejich interakce jako fixní efekty a náhodný efekt „pacient“ upravený pro základní skóre, režim chemoterapie a chirurgický postup (konvenční vs laparoskopický).

Prognostická role patofyziologického profilu u pacientů s operabilním karcinomem GEJ

Aby bylo možné prozkoumat prognostickou roli výsledků hodnocení studie u klíčových klinických koncových bodů: pooperačních komplikací, délky pobytu v nemocnici a bez onemocnění a celkového rizika úmrtnosti během prvních let po operaci, pomocí obecných lineárních regresních modelů s klinickými koncovými body závislou proměnnou a výsledky hodnocení studie jako nezávislé proměnné upravené pro výchozí skóre, režim chemoterapie a chirurgický postup (konvenční vs laparoskopický). Pro každou proměnnou (fyzické funkce, plicní funkce a tělesné složení) je prediktivní hodnota: I) diagnostické úrovně (před neoadjuvantní terapií), II) předoperační úrovně (po neoadjuvantní léčbě) a III) bude stanoveno skóre změny z diagnostické na předoperační úroveň (během neoadjuvantní terapie).

Vynechání a chybějící pozorování Pacientům, kteří si přejí opustit studii během období intervence, bude nabídnuto, aby zůstali ve studii s ohledem na hodnocení testů. Pacienti, kteří odstoupí před „návštěvou 2“, budou nahrazeni. U meziskupinových analýz budou všechna vynechání a chybějící pozorování řešena zásadou „chybějící náhodně“.

ETICKÉ ÚVAHY Tato studie bude provedena v souladu s regionální etickou komisí a Helsinskou deklarací (1964) s jejími následnými revizemi. Protokol a jakékoli podstatné změny, informace o pacientovi studie a formulář souhlasu, jakož i další relevantní nebo požadované materiály byly schváleny místní etickou komisí (Videnskabsetisk Komite) pro region hlavního města Dánska (číslo protokolu: H-15014904) a je hlášena Dánské agentuře pro ochranu údajů (Datatilsynet: RH-2016-33, I-Suite č.: 04396) prostřednictvím Rigshospitalet/Capital Region of Denmark (j.nr. 2012-58-0004).

Očekává se, že projekt způsobí omezená rizika, vedlejší účinky a nepohodlí. Všechny procedury budou provádět zkušení lékaři, terapeuti a fyziologové s příslušnou bezpečností a pacienti díky účasti v projektu nezaznamenají žádné zpoždění nebo komplikace související s léčbou nebo kontrolním procesem. Pacienti mohou svůj souhlas kdykoli a bezdůvodně odvolat.