PeRioperative Studie des Bewegungstrainings bei Patienten mit operablem Krebs des gastroösophagealen Überganges (PRESET)

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG Patienten, bei denen ein operabler Krebs im oberen Gastrointestinaltrakt (GI) diagnostiziert wurde, werden vor (neo-adjuvant) und/oder nach (adjuvant) einer Operation ernsthaften therapeutischen Verfahren unterzogen, einschließlich invasiver Chirurgie in Kombination mit Chemo- oder Radiochemotherapie. Trotz jüngster Fortschritte, insbesondere bei chirurgischen Techniken und der Nachsorge der Patienten, sieht sich die Bevölkerung mit einer relativen 5-Jahres-Überlebensrate von 35-40 % mit einer der schlechtesten Prognosen für Patienten mit operabler Erkrankung im Stadium konfrontiert. Die einzige Möglichkeit eines langfristigen Überlebens ist ein positives chirurgisches Ergebnis, das das chirurgische Prinzip der Durchführung einer weiten Clearance, des Erreichens eines negativen Randes (R0-Resektion) und der Durchführung einer radikalen Lymphadenektomie umfasst. Zu diesem Zweck wurden in den letzten Jahren erhebliche Anstrengungen unternommen, um den perioperativen Zeitraum zu optimieren, um den Patienten und den Chirurgen die bestmöglichen Chancen zu bieten, dieses Operationsergebnis zu erzielen.

Das Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) hat im letzten Vierteljahrhundert an Häufigkeit zugenommen. Für Patienten mit lokalisierter Erkrankung haben sich in den letzten Jahren Fortschritte bei den Behandlungsstandards ergeben, die das Krankheitsmanagement verbessert haben. Erstens ermöglicht ein umfassendes Staging mit Computertomographie (CT), endoskopischem Ultraschall, diagnostischer Laparoskopie und Fluor-Desoxy-Glukose-Positions-Emissions-Tomographie (18FDG-PET) den Ausschluss von Patienten für eine kurative Therapie, bei denen möglicherweise zuvor eine Resektion geplant war. Zweitens gibt es Beweise dafür, dass die Ösophagektomie in Krankenhäusern mit hohem Volumen von Chirurgen mit hohem Volumen durchgeführt wird. Schließlich werden in den meisten Zentren neoadjuvante und adjuvante Standardtherapien für Patienten mit lokalisiertem Adenokarzinom des Ösophagus durchgeführt, was sowohl die kurz- als auch die langfristigen Krebsergebnisse verbessert hat.

Prognostische Rolle der Muskelfunktion bei Karzinomen des oberen Gastrointestinaltrakts Bei allen Karzinomen des oberen Gastrointestinaltrakts, einschließlich GEJ, ist der perioperative Verlauf der Therapie mit einer schweren Dekonditionierung verbunden, die Gewichtsverlust und schlechte körperliche Funktion umfasst. In den letzten zehn Jahren haben sich starke Beobachtungsdaten ergeben, die belegen, dass eine schlechte präoperative Muskelfunktion, definiert als entweder geringe Muskelmasse/-fläche (Sarkopenie) oder geringe funktionelle Kraft, ein starker unabhängiger Prädiktor für postoperative Ergebnisse, einschließlich Mortalität und chirurgische Komplikationen, ist und Chemotherapie-Dosisreduktion. Wichtig ist, dass starke Beweise für verschiedene Malignome gezeigt haben, dass der prognostische Wert der Muskelfunktion unabhängig von der Körpermasse ist und aufgrund von sarkopenischer Adipositas tatsächlich unterbewertet werden kann. Daher haben derzeit verfügbare therapeutische Gegenmaßnahmen in der klinischen Praxis, die ausschließlich Ernährungsinterventionen umfassen, möglicherweise ein begrenztes Potenzial zur Verbesserung der fortschreitenden Muskeldysfunktion während der perioperativen Behandlung von GEJ-Krebs.

Belastungs-Onkologie und Krebs im oberen Gastrointestinaltrakt Epidemiologische Beweise für sowohl heterogene als auch homogene Gruppen von Krebspatienten haben gezeigt, dass ein geringes körperliches Aktivitätsniveau nach der Diagnose mit einem schlechten krankheitsspezifischen Überleben und einem schlechten Gesamtüberleben verbunden ist. Trotz eines allgemein aufkommenden Interesses wurde der Erforschung der Sicherheit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit von strukturierten Übungsinterventionen bei Patienten mit Krebs im oberen Gastrointestinaltrakt nur begrenzte Aufmerksamkeit geschenkt. Daten aus neueren Studien deuten jedoch auf ein unausgeschöpftes Potenzial körperlicher Betätigung bei diesen Patienten hin, mit besonderem Schwerpunkt auf der präoperativen Phase.

STUDIENZIELE Primäres Ziel

• Untersuchung der Sicherheit und Durchführbarkeit von strukturiertem Training in der prä- und postoperativen Phase bei Patienten, die sich einer Behandlung wegen operablem GEJ-Krebs unterziehen

Sekundäre Ziele:

• Untersuchung der Wirkung von perioperativem Bewegungstraining auf klinische (z. Clindo-Davien-Score, Pneumonie, Anastomoseninsuffizienz) physiologisch (z. B. Muskelkraft, körperliche Funktion) und psychosozial (z. Müdigkeit, emotionales Wohlbefinden, Angst) Endpunkte im Vergleich zur üblichen Behandlung.
• Untersuchung der prognostischen Rolle des pathophysiologischen Profils (körperliche Funktion, Lungenfunktion und Körperzusammensetzung) bei postoperativen Komplikationen

Erkundungsziele:

• Es sollten molekulare Anpassungen des Stoffwechsels und der Physiologie in Tumor-, Muskel- und Fettproben untersucht werden, die vor und nach einer neoadjuvanten Chemotherapie in der präoperativen Phase bei (einer Untergruppe von) Patienten entnommen wurden, die körperlichem Training oder der üblichen Pflege zugeteilt wurden
• Untersuchung der akuten Reaktion von Immunzellen, Hormonen und Zytokinen in Blutproben, die vor, während und nach einer einzelnen Trainingseinheit entnommen wurden
• Entnahme von Blut- und Gewebeproben zur Aufbewahrung in einer Biobank für zukünftige Forschung.

STUDIENDESIGN Diese prospektive, regionalbasierte, fallkontrollierte Machbarkeitsstudie wird mindestens 40 Patienten umfassen, darunter 20 Trainingsinterventionsfälle, die im Großraum Kopenhagen wohnen, und 20 Kontrollpersonen, die außerhalb des Großraums Kopenhagen leben.

Rekrutierung: Die Patienten werden nach einer multidisziplinären medizinischen Konferenz aus der Abteilung für chirurgische Gastroenterologie des Rigshospitalet rekrutiert. Die verantwortlichen Ärzte informieren mündlich und stellen den Patienten die schriftlichen Informationen der Studie vor.

Patienten, die zur Teilnahme bereit sind, unterzeichnen eine Einverständniserklärung, bevor studienbezogene Verfahren durchgeführt werden. Nach der Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden die Patienten für eine Basisuntersuchung eingeplant und basierend auf dem geografischen Standort (Heimatgemeinde) einem von zwei experimentellen Armen zugeordnet:

I) Patienten, die AUSSERHALB des Raums Kopenhagen wohnen, werden einer Beobachtungsgruppe für die übliche Versorgung zugeteilt, die Nachsorgeverfahren durch Krankenschwestern und Informationen zu Lebensstilfaktoren (Ernährung, Raucherentwöhnung, Alkohol und körperliche Aktivität) umfasst.

II) Patienten, die INNERHALB des Kopenhagener Raums wohnen, werden der üblichen Versorgung plus krankenhausbasiertem Aerobic- und Widerstandstraining im Centre for Physical Activity Research, Rigshospitalet, zugeteilt

Die Verfahren umfassen Bewertungsmessungen, die während des Studienzeitraums insgesamt 5 Mal durchgeführt werden: zweimal vor der Operation (Test zu Studienbeginn und vor der Operation), zweimal nach der Operation (3 Wochen nach und 15 Wochen nach der Operation) und bei 1- Jahr Nachsorge.

Folgende Bewertungen werden durchgeführt:

1. Körperzusammensetzung durch Bioelektrische Impedanz
2. Nüchternblutprobe für Analysen der Plasmabiochemie (Cholesterin, Triglyceride, Entzündungsmarker, HbA1C)
3. Gesundheitsbezogene Fragebögen zur Lebensqualität
4. Körperliche Funktion: Handgriffstärke und Aufstehtest.
5. Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1)
6. Biologische Gewebeentnahme (OPTIONAL): Tumor-, Muskel- und Fettbiopsien und Blutproben – nur zu Studienbeginn und vor der Operation.
7. Akute Belastungsreaktion (OPTIONAL); Blutproben, die vor und nach einer einzelnen Trainingseinheit entnommen werden.

ANALYSEPLAN Als Machbarkeitsstudie ist diese Studie explorativer Natur und wird hauptsächlich durchgeführt, um festzustellen, ob es angebracht ist, mit einer größeren randomisierten kontrollierten Studie fortzufahren.

Hauptziel

Sicherheit und Durchführbarkeit des perioperativen Bewegungstrainings bei Patienten mit operablem GEJ-Krebs

Um die Sicherheit und Durchführbarkeit des prä- und postoperativen Trainings bei Patienten mit operablem Krebs des gastroösophagealen Übergangs zu bewerten, wird die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse in beiden Gruppen bestimmt und die Einhaltung des Trainings anhand der Anzahl von bewertet absolvierte Trainingseinheiten in der Trainingsgruppe.

Sekundäre Ziele

Wirksamkeit des perioperativen Bewegungstrainings zur Verbesserung der klinischen, physiologischen und psychosozialen Ergebnisse bei Patienten mit operablem GEJ-Krebs.

Um festzustellen, ob körperliches Training die Fähigkeit hat, die Studienergebnisse zu verbessern, werden Änderungen innerhalb der Gruppe und Unterschiede zwischen den Gruppen für die Studienergebnisse berechnet. Dazu wird eine Random-Effect-Analyse mit Messwiederholungen und Studienergebnissen als abhängigen Variablen durchgeführt, mit den Kovariaten „Gruppe“, „Zeit“ und deren Interaktion als fixe Effekte und einem randomisierten Effekt „Patient“, adjustiert für Baseline- Score, Chemotherapieschema und chirurgisches Verfahren (konventionell vs. laparoskopisch).

Prognostische Rolle des pathophysiologischen Profils bei Patienten mit operablem GEJ-Krebs

Um die prognostische Rolle der Studienbewertungsergebnisse in Bezug auf wichtige klinische Endpunkte zu untersuchen: postoperative Komplikationen, Dauer des Krankenhausaufenthalts und krankheitsfreies und allgemeines Mortalitätsrisiko in den ersten Jahren nach der Operation, durch ein allgemeines lineares Regressionsmodell mit klinischen Endpunkten abhängige Variable und Ergebnisse der Studienbewertung als unabhängige Variablen, angepasst an Baseline-Score, Chemotherapieschema und chirurgisches Verfahren (konventionell vs. laparoskopisch). Für jede Variable (körperliche Funktion, Lungenfunktion und Körperzusammensetzung) der prädiktive Wert von: I) dem diagnostischen Niveau (vor neoadjuvanter Therapie), II) dem präoperativen Niveau (nach neoadjuvanter Behandlung) und III) Der Change Score vom diagnostischen zum präoperativen Level (während der neoadjuvanten Therapie) wird bestimmt.

Studienabbruch und fehlende Beobachtungen Patienten, die die Studie während der Interventionsperioden abbrechen möchten, wird im Hinblick auf Testauswertungen angeboten, in der Studie zu bleiben. Patienten, die vor „Besuch 2“ abbrechen, werden ersetzt. Bei Zwischengruppenanalysen werden alle Drop-outs und fehlenden Beobachtungen nach dem Prinzip „missing at random“ behandelt.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN Diese Studie wird in Übereinstimmung mit dem regionalen Ethikausschuss und der Deklaration von Helsinki (1964) mit ihren späteren Überarbeitungen durchgeführt. Das Protokoll und alle wesentlichen Änderungen, die Studienpatienteninformationen und das Einwilligungsformular sowie andere relevante oder angeforderte Materialien wurden von der lokalen Ethikkommission (Videnskabsetisk Komite) für die Hauptstadtregion Dänemarks (Protokollnummer: H-15014904) und genehmigt wird der dänischen Datenschutzbehörde (Datatilsynet: RH-2016-33, I-Suite nr.: 04396) über Rigshospitalet/Capital Region of Denmark (j.nr. 2012-58-0004).

Es wird erwartet, dass das Projekt begrenzte Risiken, Nebenwirkungen und Beschwerden verursacht. Alle Verfahren werden von erfahrenen Ärzten, Therapeuten und Physiologen mit entsprechender Sicherheit durchgeführt, und die Patienten werden aufgrund der Teilnahme am Projekt keinerlei Verzögerungen oder Komplikationen im Zusammenhang mit dem Behandlungs- oder Kontrollprozess erfahren. Patienten können ihre Einwilligung jederzeit und ohne Angabe von Gründen widerrufen.