Okołooperacyjne badanie treningu wysiłkowego u pacjentów z operacyjnym rakiem połączenia żołądkowo-przełykowego (PRESET)

WPROWADZENIE I UZASADNIENIE Pacjenci ze zdiagnozowanym operacyjnym nowotworem górnego odcinka przewodu pokarmowego (GI) poddawani są poważnym zabiegom terapeutycznym obejmującym inwazyjną operację połączoną z chemioterapią lub radiochemioterapią przed (neoadiuwantową) i/lub po (adiuwantową) operacją. Pomimo ostatnich postępów, zwłaszcza w zakresie technik chirurgicznych i obserwacji pacjentów, populacja ma jedno z najgorszych rokowań dla pacjentów z operacyjną chorobą w stadium zaawansowania, z 5-letnim względnym przeżyciem wynoszącym 35-40%. Jedyną możliwością długoterminowego przeżycia jest pozytywny wynik zabiegu chirurgicznego, który obejmuje chirurgiczną zasadę wykonania szerokiego ubytku, uzyskania ujemnego marginesu (resekcja R0) oraz wykonania radykalnej limfadenektomii. W tym celu w ostatnich latach podjęto znaczne wysiłki w celu optymalizacji okresu okołooperacyjnego, aby zapewnić pacjentom i chirurgom jak największe szanse na osiągnięcie tego efektu operacyjnego.

Częstość występowania gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) wzrosła w ciągu ostatniego ćwierćwiecza. W przypadku pacjentów zgłaszających się z chorobą zlokalizowaną w ostatnich latach pojawiły się postępy w standardach opieki, które poprawiły zarządzanie chorobą. Po pierwsze, kompleksowa ocena stopnia zaawansowania za pomocą tomografii komputerowej (CT), ultrasonografii endoskopowej, laparoskopii diagnostycznej i pozycjonującej tomografii emisyjnej z użyciem fluorodeoksyglukozy (18FDG-PET) pozwala na wykluczenie z terapii leczniczej pacjentów, którzy mogli wcześniej zostać zakwalifikowani do resekcji. Po drugie, dowody potwierdzają, że przełyku jest wykonywana w szpitalach o dużej objętości przez chirurgów o dużej objętości. Wreszcie, standardowe terapie neoadjuwantowe i adjuwantowe są stosowane w większości ośrodków u pacjentów z miejscowym gruczolakorakiem przełyku, co poprawiło zarówno krótko-, jak i długoterminowe wyniki leczenia raka.

Prognostyczna rola funkcji mięśni w raku górnego odcinka przewodu pokarmowego W przypadku wszystkich nowotworów górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym GEJ, okołooperacyjny przebieg terapii wiąże się z poważnym wyniszczeniem, które obejmuje utratę masy ciała i słabą sprawność fizyczną. W ciągu ostatniej dekady pojawiły się mocne dowody obserwacyjne potwierdzające, że słaba czynność mięśni przed operacją, definiowana jako mała masa/powierzchnia mięśniowa (sarkopenia) lub niska siła funkcjonalna, jest silnym niezależnym predyktorem wyników pooperacyjnych, w tym śmiertelności, powikłań chirurgicznych i zmniejszenie dawki chemioterapii. Co ważne, mocne dowody w różnych nowotworach złośliwych wykazały, że wartość prognostyczna funkcji mięśni jest niezależna od masy ciała i może być faktycznie niedoszacowana z powodu otyłości sarkopenicznej. Zatem obecnie dostępne terapeutyczne środki zaradcze w praktyce klinicznej, które obejmują wyłącznie interwencje żywieniowe, mogą mieć ograniczony potencjał łagodzenia postępującej dysfunkcji mięśniowej podczas leczenia okołooperacyjnego raka GEJ.

Wysiłek fizyczny — onkologia i rak górnego odcinka przewodu pokarmowego Dane epidemiologiczne obejmujące zarówno heterogenne, jak i jednorodne grupy pacjentów z rakiem wykazały, że niski poziom aktywności fizycznej po rozpoznaniu wiąże się ze słabym przeżyciem swoistym dla choroby i całkowitym przeżyciem. Pomimo ogólnego zainteresowania, niewiele uwagi poświęcono badaniu bezpieczeństwa, wykonalności i skuteczności ustrukturyzowanych interwencji ruchowych u pacjentów z rakiem górnego odcinka przewodu pokarmowego. Jednak dane z ostatnich badań wskazują na niewykorzystany potencjał ćwiczeń fizycznych u tych pacjentów, ze szczególnym uwzględnieniem okresu przedoperacyjnego.

CELE STUDIÓW Główny cel

• Zbadanie bezpieczeństwa i wykonalności ustrukturyzowanych ćwiczeń w fazie przed- i pooperacyjnej wśród pacjentów poddawanych leczeniu operacyjnego raka GEJ

Cele drugorzędne:

• Aby zbadać wpływ okołooperacyjnego treningu fizycznego na kliniczne (np. punktacja Clindo-Daviena, zapalenie płuc, nieszczelność zespolenia) fizjologiczne (np. siła mięśni, sprawność fizyczna) i psychospołeczne (np. zmęczenie, dobre samopoczucie emocjonalne, niepokój) punkty końcowe w stosunku do zwykłej opieki.
• Zbadanie prognostycznej roli profilu patofizjologicznego (funkcja fizyczna, czynność płuc i skład ciała) na powikłania pooperacyjne

Cele eksploracyjne:

• Zbadanie molekularnych adaptacji metabolizmu i fizjologii w próbkach guza, mięśni i tłuszczu pobranych przed i po chemioterapii neoadiuwantowej w fazie przedoperacyjnej u (podgrupy) pacjentów przydzielonych do treningu fizycznego lub zwykłej opieki
• Zbadanie ostrej odpowiedzi komórek odpornościowych, hormonów i cytokin w próbkach krwi pobranych przed, w trakcie i po pojedynczej sesji ćwiczeń
• Pobieranie próbek krwi i tkanek do przechowywania w biobanku do przyszłych badań.

PROJEKT BADANIA To prospektywne, regionalne badanie wykonalności z kontrolą przypadków obejmie co najmniej 40 pacjentów, w tym 20 przypadków interwencji szkoleniowej, którzy są mieszkańcami większego obszaru Kopenhagi i 20 osób z grupy kontrolnej zwykłej opieki mieszkającej poza większym obszarem Kopenhagi.

Rekrutacja: Pacjenci będą rekrutowani z oddziału gastroenterologii chirurgicznej Rigshospitalet po multidyscyplinarnej konferencji medycznej. Odpowiedzialni lekarze przekażą informacje ustne i przedstawią pacjentom pisemną informację o badaniu.

Pacjenci, którzy wyrażą chęć udziału, podpiszą świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem. Po podpisaniu świadomej zgody, pacjenci są planowani do oceny wyjściowej i zostaną przydzieleni na podstawie położenia geograficznego (miasto rodzinne) do jednej z dwóch grup eksperymentalnych:

I) Pacjent mieszkający POZA obszarem Kopenhagi zostanie przydzielony do zwykłej grupy obserwacyjnej, która obejmuje procedury kontrolne prowadzone przez pielęgniarki oraz informacje na temat czynników związanych ze stylem życia (dieta, zaprzestanie palenia, alkohol i aktywność fizyczna).

II) Pacjenci mieszkający NA TERENIE Kopenhagi zostaną przydzieleni do zwykłej opieki oraz szpitalnego treningu aerobowego i oporowego w Centrum Badań nad Aktywnością Fizyczną, Rigshospitalet

Procedury będą obejmowały pomiary oceniające przeprowadzone łącznie 5 razy w okresie badania: dwukrotnie przed operacją (badanie wyjściowe i przedoperacyjne), dwukrotnie po operacji (3 tygodnie po operacji i 15 tygodni po operacji) oraz 1- obserwacja roczna.

Przeprowadzone zostaną następujące oceny:

1. Skład ciała według impedancji bioelektrycznej
2. Próbka krwi na czczo do analiz biochemicznych osocza (cholesterol, trójglicerydy, markery stanu zapalnego, HbA1C)
3. Kwestionariusze jakości życia związane ze zdrowiem
4. Funkcje fizyczne: siła chwytu dłoni i test siadania i stania.
5. Wymuszona objętość wydechu w ciągu 1 sekundy (FEV1)
6. Pobieranie próbek tkanek biologicznych (OPCJONALNIE): biopsje guza, mięśni i tkanki tłuszczowej oraz próbki krwi — tylko w punkcie wyjściowym i przed operacją.
7. Ostra reakcja na wysiłek fizyczny (OPCJONALNIE); próbki krwi pobrane przed i po jednej sesji ćwiczeń.

PLAN ANALITYCZNY Jako studium wykonalności niniejsze badanie ma charakter eksploracyjny i jest przeprowadzane przede wszystkim w celu ustalenia, czy właściwe jest kontynuowanie badania z randomizacją i grupą kontrolną na większą skalę.

Główny cel

Bezpieczeństwo i wykonalność okołooperacyjnego treningu wysiłkowego u pacjentów z operacyjnym rakiem GEJ

W celu oceny bezpieczeństwa i możliwości wykonywania ćwiczeń przed i pooperacyjnych u pacjentów z operacyjnym rakiem wpustu żołądkowo-przełykowego, zostanie określona częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych w obu grupach oraz ocena przestrzegania zaleceń dotyczących wysiłku fizycznego na podstawie liczby szkolenia zrealizowane w grupie szkoleniowej.

Cele drugorzędne

Skuteczność okołooperacyjnego treningu fizycznego w celu poprawy wyników klinicznych, fizjologicznych i psychospołecznych u pacjentów z operacyjnym rakiem GEJ.

W celu ustalenia, czy trening fizyczny może poprawić wyniki badań, zmiany wewnątrzgrupowe oraz zostaną obliczone różnice międzygrupowe w wynikach badań. W tym celu zostanie przeprowadzona analiza efektu losowego z powtarzanymi pomiarami i wynikami badań jako zmiennymi zależnymi, z współzmiennymi „grupa”, „czas” i ich interakcjami jako efektami stałymi oraz z efektem losowym „pacjenta”, dostosowanym do linii bazowej- punktacja, schemat chemioterapii i zabieg chirurgiczny (konwencjonalny vs laparoskopowy).

Prognostyczna rola profilu patofizjologicznego u chorych na operacyjnego raka GEJ

W celu zbadania prognostycznej roli wyników badania w odniesieniu do kluczowych klinicznych punktów końcowych: powikłań pooperacyjnych, czasu pobytu w szpitalu oraz wolnego od choroby i ogólnego ryzyka zgonu w ciągu pierwszych lat po operacji, za pomocą ogólnych modeli regresji liniowej, w których klinicznymi punktami końcowymi są zmienną zależną i wyniki oceny badania jako zmienne niezależne skorygowane o punktację wyjściową, schemat chemioterapii i zabieg chirurgiczny (konwencjonalny vs laparoskopowy). Dla każdej zmiennej (funkcja fizyczna, czynność płuc i skład ciała) wartość predykcyjna: I) poziomu diagnostycznego (przed terapią neoadiuwantową), II) poziomu przedoperacyjnego (po leczeniu neoadiuwantowym) oraz III) wyznaczona zostanie skala zmiany z poziomu diagnostycznego na przedoperacyjny (podczas terapii neoadjuwantowej).

Rezygnacje i brakujące obserwacje Pacjenci, którzy chcą zrezygnować z badania podczas okresów interwencji, otrzymają propozycję pozostania w badaniu w odniesieniu do ocen testów. Pacjenci, którzy zrezygnują przed „wizytą 2”, zostaną zastąpieni. W przypadku analiz międzygrupowych wszystkie wypadki i brakujące obserwacje będą traktowane zgodnie z zasadą „losowych braków”.

UWAGI ETYCZNE Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z regionalną komisją etyczną i Deklaracją Helsińską (1964) wraz z późniejszymi zmianami. Protokół i wszelkie istotne zmiany, informacje o pacjencie uczestniczącym w badaniu i formularz zgody, a także inne istotne lub wymagane materiały zostały zatwierdzone przez lokalną komisję etyczną (Videnskabsetisk Komite) dla regionu stołecznego Danii (numer protokołu: H-15014904) i jest zgłaszane do Duńskiej Agencji Ochrony Danych (Datatilsynet: RH-2016-33, I-Suite nr.: 04396) za pośrednictwem Rigshospitalet/Capital Region of Denmark (j.nr. 2012-58-0004).

Oczekuje się, że projekt spowoduje ograniczone ryzyko, skutki uboczne i dyskomfort. Wszystkie zabiegi będą wykonywane przez doświadczonych lekarzy, terapeutów i fizjologów z zachowaniem odpowiedniego bezpieczeństwa, a pacjenci nie doświadczą żadnych opóźnień ani komplikacji związanych z procesem leczenia lub kontroli z powodu udziału w projekcie. Pacjenci mogą w każdej chwili i bez uzasadnienia wycofać swoją zgodę.