Estudo perioperatório do treinamento físico em pacientes com câncer operável da junção gastroesofágica (PRESET)

ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO Os pacientes diagnosticados com câncer operável no trato gastrointestinal superior (GI) são submetidos a procedimentos terapêuticos sérios, incluindo cirurgia invasiva combinada com quimio ou radioterapia antes (neoadjuvante) e/ou após a cirurgia (adjuvante). Apesar dos avanços recentes, especialmente nas técnicas cirúrgicas e acompanhamento do paciente, a população enfrenta um dos piores prognósticos para pacientes com doença operável em estágios, com uma sobrevida relativa de 5 anos de 35-40%. A única possibilidade de sobrevida a longo prazo é o resultado cirúrgico positivo, que inclui o princípio cirúrgico de realizar uma depuração ampla, obter uma margem negativa (ressecção R0) e realizar uma linfadenectomia radical. Para isso, esforços consideráveis ​​têm sido feitos nos últimos anos para otimizar o período perioperatório, a fim de proporcionar aos pacientes e aos cirurgiões as melhores chances possíveis de alcançar esse resultado cirúrgico.

O adenocarcinoma da junção gastroesofágica (GEJ) aumentou em incidência no último quarto de século. Para pacientes que apresentam doença localizada, avanços nos padrões de atendimento surgiram nos últimos anos, o que melhorou o manejo da doença. Em primeiro lugar, o estadiamento abrangente com tomografia computadorizada (TC), ultrassonografia endoscópica, laparoscopia diagnóstica e tomografia por emissão de posição de fluorodesoxiglicose (18FDG-PET) permite a exclusão de pacientes para terapia curativa que podem ter sido previamente agendados para ressecção. Em segundo lugar, as evidências apóiam que a esofagectomia é realizada em hospitais de alto volume por cirurgiões de alto volume. Finalmente, as terapias padrão neoadjuvante e adjuvante são realizadas na maioria dos centros para pacientes com adenocarcinoma esofágico localizado, o que melhorou os resultados do câncer a curto e longo prazo.

Papel prognóstico da função muscular no câncer do trato gastrointestinal superior Para todos os cânceres do trato gastrointestinal superior, incluindo GEJ, o curso perioperatório da terapia está associado a descondicionamento grave, que inclui perda de peso e má função física. Ao longo da última década, surgiram fortes evidências observacionais apoiando que a função muscular pré-cirúrgica deficiente, definida como baixa massa/área muscular (sarcopenia) ou baixa força funcional, é um forte preditor independente de resultados pós-cirúrgicos, incluindo mortalidade, complicações cirúrgicas e redução da dose de quimioterapia. É importante ressaltar que fortes evidências em diferentes malignidades mostraram que o valor prognóstico da função muscular é independente da massa corporal e pode, na verdade, ser subestimado devido à obesidade sarcopênica. Assim, as contramedidas terapêuticas disponíveis atualmente na prática clínica, que envolvem exclusivamente intervenções nutricionais, podem ter um potencial limitado para melhorar a disfunção muscular progressiva durante o tratamento perioperatório para o câncer de GEJ.

Exercício-oncologia e câncer do trato gastrointestinal superior Evidências epidemiológicas em grupos heterogêneos e homogêneos de pacientes com câncer mostraram que o baixo nível de atividade física após o diagnóstico está associado a uma sobrevida geral e específica da doença ruim. Apesar de um interesse geral emergente, atenção limitada tem sido dedicada à exploração da segurança, viabilidade e eficácia de intervenções de exercícios estruturados em pacientes com câncer do trato gastrointestinal superior. No entanto, dados de estudos recentes sugerem um potencial inexplorado de exercício físico nestes doentes, com particular destaque para o período pré-cirúrgico.

OBJETIVOS DO ESTUDO Objetivo Primário

• Explorar a segurança e a viabilidade de exercícios estruturados nas fases pré e pós-operatórias entre pacientes em tratamento para câncer operável de GEJ

Objetivos secundários:

• Para explorar o efeito do treinamento de exercícios perioperatórios na clínica (por exemplo, pontuação de clindo-davien, pneumonia, vazamento anastomótico) fisiológico (por exemplo, força muscular, função física) e psicossocial (ex. fadiga, bem-estar emocional, ansiedade) em relação aos cuidados habituais.
• Explorar o papel prognóstico do perfil fisiopatológico (função física, função pulmonar e composição corporal) nas complicações pós-cirúrgicas

Objetivos exploratórios:

• Explorar as adaptações moleculares do metabolismo e da fisiologia em amostras de tumor, músculo e gordura coletadas antes e depois da quimioterapia neoadjuvante na fase pré-operatória em (um subgrupo de) pacientes alocados para treinamento físico ou cuidados habituais
• Explorar a resposta aguda em células imunes, hormônios e citocinas em amostras de sangue coletadas antes, durante e após uma única sessão de exercício
• Coleta de amostras de sangue e tecidos para armazenamento em biobanco para pesquisas futuras.

DESENHO DO ESTUDO Este estudo prospectivo de viabilidade de caso controlado de base regional incluirá no mínimo 40 pacientes, incluindo 20 casos de intervenção de treinamento residentes na área metropolitana de Copenhague e 20 controles de cuidados habituais que vivem fora da área metropolitana de Copenhague.

Recrutamento: Os pacientes serão recrutados no departamento de gastroenterologia cirúrgica, Rigshospitalet, após conferência médica multidisciplinar. Os médicos responsáveis ​​fornecerão informações orais e apresentarão aos pacientes as informações escritas do estudo.

Os pacientes que estiverem dispostos a participar assinarão o consentimento informado, antes que qualquer procedimento relacionado ao estudo seja realizado. Depois de assinar o consentimento informado, os pacientes são agendados para avaliação inicial e serão alocados com base na localização geográfica (município da cidade natal), para um dos dois braços experimentais:

I) O paciente residente FORA da área de Copenhagen será alocado para um grupo de observação de cuidados habituais, que inclui procedimentos de acompanhamento baseados em enfermeira e informações sobre fatores de estilo de vida (dieta, cessação do tabagismo, álcool e atividade física).

II) Os pacientes residentes na área de Copenhague serão alocados para cuidados habituais, além de treinamento aeróbico e de resistência no hospital, no Centro de Pesquisa de Atividade Física, Rigshospitalet

Os procedimentos envolverão avaliações-medidas realizadas um total de 5 vezes durante o período do estudo: duas vezes antes da cirurgia (teste inicial e pré-cirúrgico), duas vezes após a cirurgia (3 semanas após e 15 semanas após a cirurgia) e 1- ano de acompanhamento.

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Composição Corporal por Impedância Bioelétrica
2. Amostra de sangue em jejum para análises da bioquímica plasmática (colesterol, triglicerídeos, marcadores inflamatórios, HbA1C)
3. Questionários de qualidade de vida relacionados à saúde
4. Função física: força de preensão palmar e teste de sentar e levantar.
5. Volume de expiração forçada em 1 segundo (FEV1)
6. Amostragem de tecido biológico (OPCIONAL): biópsias de tumor, músculo e gordura e amostras de sangue - apenas na linha de base e pré-cirurgia.
7. Resposta Aguda ao Exercício (OPCIONAL); amostras de sangue colhidas antes e depois de uma única sessão de exercício.

PLANO ANALÍTICO Como um estudo de viabilidade, este estudo é de natureza exploratória e realizado principalmente para determinar se é apropriado avançar com um estudo controlado randomizado de maior escala.

Objetivo primário

Segurança e viabilidade do treinamento de exercícios perioperatórios em pacientes com câncer de GEJ operável

A fim de avaliar a segurança e a viabilidade do exercício pré e pós-operatório em pacientes com câncer operável da junção gastroesofágica, a incidência de eventos adversos graves em ambos os grupos será determinada e a adesão ao exercício, avaliada pelo número de sessões de treinamento concluídas no grupo de treinamento.

Objetivos secundários

Eficácia do treinamento de exercícios perioperatórios para melhorar os resultados clínicos, fisiológicos e psicossociais em pacientes com câncer de GEJ operável.

A fim de determinar se o treinamento físico tem a capacidade de melhorar os resultados do estudo, as mudanças intragrupo e as diferenças intergrupos para os resultados do estudo serão calculadas. Para tanto, será realizada uma análise de efeito aleatório com medidas repetidas e resultados do estudo como variáveis ​​dependentes, com as covariáveis ​​"grupo", "tempo" e sua interação como efeitos fixos, e um efeito aleatório de "paciente", ajustado para linha de base- escore, regime quimioterápico e procedimento cirúrgico (convencional x laparoscópico).

Papel prognóstico do perfil fisiopatológico em pacientes com câncer de GEJ operável

A fim de explorar o papel prognóstico dos resultados da avaliação do estudo nos principais desfechos clínicos: complicações pós-cirúrgicas, duração da internação hospitalar e livre de doença e risco de mortalidade geral nos primeiros anos após a cirurgia, por modelos de regressão linear geral com desfechos clínicos sendo os variável dependente e os resultados da avaliação do estudo como as variáveis ​​independentes ajustadas para pontuação inicial, regime quimioterápico e procedimento cirúrgico (convencional versus laparoscópico). Para cada variável (função física, função pulmonar e composição corporal), o valor preditivo de: I) o nível diagnóstico (antes da terapia neoadjuvante), II) o nível pré-cirúrgico (após o tratamento neoadjuvante) e III) será determinado o escore de mudança do nível diagnóstico para o pré-cirúrgico (durante a terapia neoadjuvante).

Abandonos e Observações Perdidas Os pacientes que desejarem desistir do estudo durante os períodos de intervenção serão convidados a permanecer no estudo no que diz respeito às avaliações-teste. Os pacientes que desistirem antes da 'visita 2' serão substituídos. Para análises entre grupos, todas as desistências e observações ausentes serão tratadas pelo princípio "ausência aleatória".

CONSIDERAÇÕES ÉTICAS Este estudo será conduzido de acordo com o comitê de ética regional e a Declaração de Helsinki (1964) com suas revisões subsequentes. O protocolo e quaisquer alterações substanciais, as informações do paciente do estudo e o formulário de consentimento, bem como outros materiais relevantes ou solicitados foram aprovados pelo comitê de ética local (Videnskabsetisk Komite) para a Região da Capital da Dinamarca (número do protocolo: H-15014904) e é relatado à Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados (Datatilsynet: RH-2016-33, I-Suite nr.: 04396) através do Rigshospitalet/Região da Capital da Dinamarca (j.nr. 2012-58-0004).

Espera-se que o projeto cause riscos limitados, efeitos colaterais e desconforto. Todos os procedimentos serão realizados por médicos, terapeutas e fisiologistas experientes com segurança relevante, e os pacientes não sofrerão nenhum tipo de atraso ou complicação relacionado ao processo de tratamento ou controle devido à participação no projeto. Os pacientes podem, a qualquer momento e sem justificativa, retirar seu consentimento.