Studio perioperatorio dell'esercizio fisico in pazienti con tumore operabile della giunzione gastroesofagea (PRESET)

BACKGROUND E RAZIONALE I pazienti con diagnosi di cancro operabile nel tratto gastrointestinale superiore (GI) vengono sottoposti a serie procedure terapeutiche tra cui chirurgia invasiva combinata con chemio- o chemio-radioterapia prima (neo-adiuvante) e/o dopo (adiuvante) chirurgia. Nonostante i recenti progressi, in particolare nelle tecniche chirurgiche e nel follow-up della cura del paziente, la popolazione si trova di fronte a una delle peggiori prognosi per i pazienti con malattia in stadio operabile, con una sopravvivenza relativa a 5 anni del 35-40%. L'unica possibilità di sopravvivenza a lungo termine è l'esito chirurgico positivo, che include il principio chirurgico di eseguire un'ampia clearance, ottenere un margine negativo (resezione R0) ed eseguire una linfoadenectomia radicale. A tal fine, negli ultimi anni sono stati compiuti notevoli sforzi per ottimizzare il periodo perioperatorio al fine di fornire ai pazienti e ai chirurghi le migliori possibilità possibili di ottenere questo risultato chirurgico.

L'incidenza dell'adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea (GEJ) è aumentata nell'ultimo quarto di secolo. Per i pazienti che presentano una malattia localizzata, negli ultimi anni sono emersi progressi negli standard di cura che hanno migliorato la gestione della malattia. In primo luogo, la stadiazione completa con tomografia computerizzata (TC), ecografia endoscopica, laparoscopia diagnostica e tomografia a emissione di posizione del fluoro desossi glucosio (18FDG-PET) consente di escludere dalla terapia curativa i pazienti che potrebbero essere stati precedentemente programmati per la resezione. In secondo luogo, le prove supportano che l'esofagectomia viene eseguita in ospedali ad alto volume da chirurghi ad alto volume. Infine, nella maggior parte dei centri vengono eseguite terapie neoadiuvanti e adiuvanti standard per pazienti con adenocarcinoma esofageo localizzato che ha migliorato gli esiti del cancro sia a breve che a lungo termine.

Ruolo prognostico della funzione muscolare nel cancro del tratto gastrointestinale superiore Per tutti i tumori del tratto gastrointestinale superiore, compreso il GEJ, il decorso perioperatorio della terapia è associato a un grave decondizionamento che include perdita di peso e scarsa funzionalità fisica. Nell'ultimo decennio, sono emerse forti prove osservazionali a sostegno del fatto che la scarsa funzione muscolare pre-chirurgica, definita come bassa massa/area muscolare (sarcopenia) o bassa forza funzionale, è un forte predittore indipendente di esiti post-chirurgici tra cui mortalità, complicanze chirurgiche e riduzione della dose di chemioterapia. È importante sottolineare che forti prove su diversi tumori maligni hanno dimostrato che il valore prognostico della funzione muscolare è indipendente dalla massa corporea e potrebbe effettivamente essere sottostimato a causa dell'obesità sarcopenica. Pertanto, le attuali contromisure terapeutiche disponibili nella pratica clinica, che coinvolgono esclusivamente interventi nutrizionali, possono avere un potenziale limitato per migliorare la disfunzione muscolare progressiva durante il trattamento perioperatorio per il cancro GEJ.

L'esercizio-oncologia e il cancro del tratto gastrointestinale superiore L'evidenza epidemiologica in gruppi sia eterogenei che omogenei di pazienti oncologici ha dimostrato che un basso livello di attività fisica dopo la diagnosi è associato a una scarsa sopravvivenza specifica per malattia e globale. Nonostante un interesse generale emergente, è stata dedicata un'attenzione limitata all'esplorazione della sicurezza, della fattibilità e dell'efficacia degli interventi di esercizi strutturati nei pazienti con carcinoma gastrointestinale superiore. Tuttavia, i dati di studi recenti suggeriscono un potenziale insoddisfatto dell'esercizio fisico in questi pazienti, con particolare attenzione al periodo pre-operatorio.

OBIETTIVI DI STUDIO Obiettivo primario

• Esplorare la sicurezza e la fattibilità dell'esercizio strutturato nelle fasi pre e post-operatoria tra i pazienti sottoposti a trattamento per tumore GEJ operabile

Obiettivi secondari:

• Esplorare l'effetto dell'allenamento perioperatorio sull'esercizio clinico (ad es. punteggio di clindo-davien, polmonite, perdite anastomotiche) fisiologico (ad es. forza muscolare, funzione fisica) e psico-sociale (es. affaticamento, benessere emotivo, ansia) endpoint relativi alle cure abituali.
• Esplorare il ruolo prognostico del profilo fisiopatologico (funzione fisica, funzione polmonare e composizione corporea) sulle complicanze post-chirurgiche

Obiettivi esplorativi:

• Per esplorare gli adattamenti molecolari del metabolismo e della fisiologia nei campioni tumorali, muscolari e adiposi prelevati prima e dopo la chemioterapia neo-adiuvante nella fase preoperatoria in (un sottogruppo di) pazienti assegnati all'allenamento fisico o alle cure abituali
• Per esplorare la risposta acuta nelle cellule immunitarie, negli ormoni e nelle citochine nei campioni di sangue prelevati prima, durante e dopo una singola sessione di esercizio
• Raccolta di campioni di sangue e tessuti per la conservazione in biobanca per ricerche future.

PROGETTAZIONE DELLO STUDIO Questo studio di fattibilità caso-controllo prospettico su base regionale includerà un minimo di 40 pazienti, inclusi 20 casi di intervento di formazione residenti nell'area metropolitana di Copenaghen e 20 controlli di assistenza abituale che vivono al di fuori dell'area metropolitana di Copenaghen.

Reclutamento: i pazienti saranno reclutati dal dipartimento di gastroenterologia chirurgica, Rigshospitalet, a seguito di una conferenza medica multidisciplinare. I medici responsabili forniranno informazioni orali e presenteranno ai pazienti le informazioni scritte dello studio.

I pazienti che sono disposti a partecipare firmeranno il consenso informato, prima che venga eseguita qualsiasi procedura correlata allo studio. Dopo aver firmato il consenso informato, i pazienti sono programmati per la valutazione di base e saranno assegnati in base alla posizione geografica (comune della città natale), a uno dei due bracci sperimentali:

I) Il paziente residente FUORI dall'area di Copenaghen sarà assegnato a un normale gruppo di osservazione delle cure, che include procedure di follow-up basate sull'infermiere e informazioni sui fattori dello stile di vita (dieta, cessazione del fumo, alcol e attività fisica).

II) I pazienti che risiedono all'interno dell'area di Copenaghen saranno assegnati alle cure abituali più l'allenamento aerobico e di resistenza in ospedale presso il Centro per la ricerca sull'attività fisica, Rigshospitalet

Le procedure comporteranno misure di valutazione condotte per un totale di 5 volte durante il periodo di studio: due volte prima dell'intervento chirurgico (test di base e pre-operatorio), due volte post-operatorio (3 settimane dopo e 15 settimane dopo l'intervento) e a 1- anno di follow-up.

Verranno effettuate le seguenti valutazioni:

1. Composizione corporea per impedenza bioelettrica
2. Prelievo di sangue a digiuno per analisi di biochimica plasmatica (colesterolo, trigliceridi, marcatori infiammatori, HbA1C)
3. Questionari sulla qualità della vita relativi alla salute
4. Funzione fisica: forza della presa della mano e test da seduti a in piedi.
5. Volume di espirazione forzata in 1 secondo (FEV1)
6. Campionamento di tessuto biologico (FACOLTATIVO): biopsie tumorali, muscolari e adipose e campioni di sangue - solo al basale e pre-operatorio.
7. Risposta acuta all'esercizio (OPZIONALE); campioni di sangue prelevati prima e dopo una singola sessione di allenamento.

PIANO ANALITICO Come studio di fattibilità, questo studio è di natura esplorativa ed eseguito principalmente per determinare se sia opportuno avanzare con uno studio controllato randomizzato su scala più ampia.

Scopo primario

Sicurezza e fattibilità dell'allenamento perioperatorio in pazienti con carcinoma GEJ operabile

Al fine di valutare la sicurezza e la fattibilità dell'esercizio pre e post-chirurgico in pazienti con carcinoma operabile della giunzione gastro-esofagea, sarà determinata l'incidenza di eventi avversi gravi in ​​entrambi i gruppi e l'aderenza all'esercizio, valutata in base al numero di sessioni di formazione completate nel gruppo di formazione.

Obiettivi secondari

Efficacia dell'allenamento all'esercizio perioperatorio per migliorare i risultati clinici, fisiologici e psicosociali nei pazienti con carcinoma GEJ operabile.

Al fine di determinare se l'esercizio fisico ha la capacità di migliorare i risultati dello studio, verranno calcolate le modifiche intragruppo e le differenze tra i gruppi per i risultati dello studio. A tale scopo verrà eseguita un'analisi dell'effetto casuale con misure ripetute e risultati dello studio come variabili dipendenti, con le covariate "gruppo", "tempo" e la loro interazione come effetti fissi, e un effetto casuale di "paziente", aggiustato per il basale- punteggio, regime chemioterapico e procedura chirurgica (convenzionale vs laparoscopica).

Ruolo prognostico del profilo fisiopatologico nei pazienti con carcinoma GEJ operabile

Al fine di esplorare il ruolo prognostico dei risultati della valutazione dello studio sui principali endpoint clinici: complicanze post-chirurgiche, durata della degenza ospedaliera e rischio libero da malattia e di mortalità globale nei primi anni dopo l'intervento chirurgico, mediante modelli di regressione lineare generale con endpoint clinici come variabile dipendente e risultati della valutazione dello studio come variabili indipendenti aggiustate per punteggio basale, regime chemioterapico e procedura chirurgica (convenzionale vs laparoscopica). Per ogni variabile (funzione fisica, funzione polmonare e composizione corporea), il valore predittivo di: I) livello diagnostico (prima della terapia neo-adiuvante), II) livello pre-chirurgico (dopo il trattamento neo-adiuvante) e III) verrà determinato il punteggio di variazione dal livello diagnostico a quello pre-chirurgico (durante la terapia neo-adiuvante).

Abbandoni e osservazioni mancanti Ai pazienti che desiderano abbandonare lo studio durante i periodi di intervento verrà offerto di rimanere nello studio per quanto riguarda le valutazioni dei test. I pazienti che abbandonano prima della "visita 2" verranno sostituiti. Per le analisi tra gruppi, tutti gli abbandoni e le osservazioni mancanti saranno gestiti secondo il principio "mancante a caso".

CONSIDERAZIONI ETICHE Questo studio sarà condotto in accordo con il comitato etico regionale e la Dichiarazione di Helsinki (1964) con le sue successive revisioni. Il protocollo e gli eventuali emendamenti sostanziali, le informazioni sul paziente oggetto dello studio e il modulo di consenso, nonché altro materiale pertinente o richiesto sono stati approvati dal comitato etico locale (Videnskabsetisk Komite) per la regione della capitale della Danimarca (numero di protocollo: H-15014904) e viene segnalato all'Agenzia danese per la protezione dei dati (Datatilsynet: RH-2016-33, I-Suite nr.: 04396) tramite Rigshospitalet/Capital Region of Denmark (j.nr. 2012-58-0004).

Si prevede che il progetto causi rischi, effetti collaterali e disagi limitati. Tutte le procedure saranno eseguite da medici esperti, terapisti e fisiologi con relativa sicurezza, e i pazienti non subiranno alcun tipo di ritardo o complicazione legati al trattamento o al processo di controllo a causa della partecipazione al progetto. I pazienti possono in qualsiasi momento, e senza giustificazione, revocare il proprio consenso.