Utprøving av EP0057, en nanopartikkel Camptothecin med Olaparib hos personer med tilbakefall/refraktær småcellet lungekreft
En fase I/II-studie av EP0057, en nanopartikkel Camptothecin med Olaparib hos pasienter med residiverende/refraktær småcellet lunge-, blære- og prostatakreft
Bakgrunn: EP0057 består av et sukkermolekyl cyklodekstrin knyttet til et kjemoterapimedikament kalt camptothecin. Det kombinerte molekylet eller "nanoparticle drug conjugate" reiser gjennom blodet. Inne i kreftcellene frigjøres cellegiftmedisinen fra molekylet. Olaparib er et medikament som kan stoppe kreftceller fra å reparere DNA-skaden forårsaket av kjemoterapi. Forskere ønsker å se hvor trygt det er å gi EP0057 og olaparib sammen og se hvor godt kombinasjonen behandler en spesifikk type lungekreft kalt småcellet lungekreft (SCLC).
Mål:
For å teste sikkerheten og maksimal dose av EP0057 og olaparib sammen. For å teste hvor godt de behandler småcellet lungekreft.
Kvalifisering:
Voksne 18 år og eldre med småcellet lungekreft.
Design:
Deltakerne vil bli screenet med standard kreftbehandlingstester.
Deltakerne vil få de 2 studiemedikamentene i 28-dagers sykluser. EP0057 gis annenhver uke, gjennom et lite plastrør i en armåre. Olaparib vil tas gjennom munnen to ganger daglig de fleste dager. Deltakerne vil føre en pilledagbok.
For syklus 1 vil deltakerne ha 3 besøk. Alle andre sykluser vil ha 2 besøk.
Ved studiebesøk kan deltakerne ha:
- Blod- og hårprøver tatt
- Historie og fysisk eksamen
- Spørsmål om helse og bivirkninger
- Graviditetstest
- Valgfri tumorbiopsi hvor et stykke svulst fjernes med nål etter bedøving av huden.
- CT skann
- Injeksjon av EP0057 (to ganger per syklus)
- Olaparib resept
Deltakerne vil ha et oppfølgingsbesøk 4 uker etter at de er ferdige med medisinene. De vil ha en fysisk undersøkelse og blodprøver. De kan ha en tumorbiopsi. Studieteamet vil ringe pasienten hver 3. måned for oppfølging etter avsluttet studiebehandling.
...
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
Bakgrunn:
Småcellet lungekreft (SCLC) er en aggressiv kreft med dårlig prognose.
Selv om SCLC responderer sterkt på kjemoterapi i utgangspunktet, får SCLC raskt tilbakefall og blir behandlingsresistent i løpet av noen få måneder.
Urothelial Carcinoma (UC) i blæren er den fjerde vanligste maligniteten hos menn og den niende vanligste hos kvinner.
Prostatakreft er den vanligste kreftformen blant menn i USA. Mens prostatakreft i utgangspunktet reagerer på androgen deprivasjonsterapi (ADT), er median varighet av sensitivitet 24-36 måneder. Dessuten utvikler pasienter motstand mot dagens behandlingsalternativer.
Bruken av PARP-hemmere i kombinasjon med kjemoterapi bygger på prekliniske data i lungekreft og andre kreftformer som støtter oppfatningen om at PARP-hemmere potenserer effekten av DNA-skadelige terapier.
Til tross for deres svært synergistiske aktivitet i prekliniske modeller, har studier på mennesker som kombinerer PARP-hemmere og camptothecins ikke oversatt til klinisk fordel på grunn av økt toksisitet med kombinasjonen.
En tilnærming for å forbedre evnen til å kombinere camptothecins med midler som sensibiliserer deres aktivitet som PARP-hemmere, er å bruke alternative formuleringer som minimerer toksisitet til det normale vevet.
EP0057 er et nanopartikkelkonjugat sammensatt av 20 (S)-camptothecin (en potent og svært selektiv topoisomerase I-hemmer) konjugert til en lineær, cyklodekstrin-polyetylenglykol-basert polymer.
Olaparib er en PARP-hemmer indisert som monoterapi hos pasienter med skadelig eller mistenkt skadelig kimlinje BRCA-mutert avansert eggstokkreft som har blitt behandlet med tre eller flere tidligere kjemoterapilinjer. Olaparib har en etablert sikkerhetsprofil og er under utredning i en rekke ulike kreftformer.
Mål:
Fase I: For å bestemme MTD/anbefalt fase 2-dose (RP2D) av EP0057 i kombinasjon med olaparib hos pasienter med refraktær kreft.
Fase II: For å bestemme antitumoraktiviteten til olaparib pluss EP0057 med hensyn til progresjonsfri overlevelse ved 16 uker hos SCLC-pasienter med resistent eller sensitivt tilbakefall.
Ekspansjonskohorter: For å bestemme total responsrate på EP0057 pluss olaparib hos pasienter med mCRPC og urotelialt karsinom.
Kvalifisering:
Fase I
Mannlige eller kvinnelige voksne pasienter >=18 år
Histologisk eller cytologisk bekreftet, avansert solid svulst som er motstandsdyktig mot standardbehandling og/eller som ingen ytterligere standardbehandling er tilgjengelig for
ECOG-ytelsesstatus på 0, 1 eller 2
Fase II
Mannlige eller kvinnelige pasienter (Bullet) 18 år
Ha en patologisk (histologisk eller cytologi) bekreftet diagnose av SCLC
Sykdomsprogresjon på eller etter minst ett platinabasert standard kjemoterapiregime og/eller en immunsjekkpunkthemmer for enten begrenset eller omfattende sykdomsstadium.
Har målbar sykdom per RECIST 1.1
ECOG-ytelsesstatus på 0, 1 eller 2
Fase II utvidelseskohorter
Har en patologisk (histologi eller cytologi) bekreftet diagnose av urotelialt karsinom eller metastatisk, progressiv, kastratresistent prostatakreft (mCRPC)
Sykdomsprogresjon på eller etter minst ett platinabasert standard kjemoterapiregime og/eller en immunsjekkpunkthemmer (unntatt prostatakohort)
Har målbar sykdom per RECIST 1.1 (unntatt prostata-kohort)
Tidligere behandling med enzalutamid og/eller abirateron (kun prostatakreftkohort)
Pasienter må ha kastratnivåer av testosteron (
Design:
Pasienter som oppfyller kvalifikasjonskriteriene vil motta EP0057 (IV Q 2 uker) pluss olaparib (PO BID dag 3-13 og dag 17-26 administrert i 28-dagers sykluser, inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av utålelige bivirkninger. Kombinasjonens MTD vil bli brukt i fase II.
Pasienter i fase II vil motta RP2D ved DL4R EP0057 12 mg/m^2 og olaparib 250 mg to ganger daglig.
Blod-, svulst- og hårprøver vil bli samlet inn på flere tidspunkter for PK, PD-analyser. Samling av hårprøver er valgfritt. Tumorbiopsier er valgfrie for SCLC- og UC-pasienter og obligatoriske for mCRPC-pasienter (kun baseline-biopsi er obligatorisk).
Toksisitet vil bli gradert i henhold til CTCAE versjon 4.0.
Tumorvurderinger vil bli gjort ved hjelp av CT-skanninger (bryst, mage og bekken) ved baseline og etter hver 2 syklus (3 sykluser for mCRPC) i henhold til RECIST versjon 1.1.
Etter seponering av studiebehandlingen vil det bli utført oppfølging for overlevelse hver 3. måned.
Maksimalt antall pasienter i fase I-delen av studien er 30, SCLC-kohorten i fase II kan påløpe opptil 27 evaluerbare pasienter, urotelial karsinomekspansjonskohort kan påløpe opptil 34 pasienter og mCRPC kan påløpe opptil 25 pasienter. Dermed er det maksimale antallet evaluerbare pasienter som kan melde seg på denne studien 116. For å gi rom for et lite antall pasienter som ikke kan evalueres, vil opptjeningstaket bli satt til 123.
Det er forventet at ca. 1 til 2 pasienter per måned kan melde seg på denne studien; forsøket forventes å fullføre opptjening i løpet av 6-8 år.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
- INKLUSJONSKRITERIER: - Fase I
- Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet avansert solid svulst som er resistent eller refraktær overfor standardbehandling.
- Det kreves minimum 2 uker fra tidligere behandling, inkludert kjemoterapi, immunterapi og/eller stråling. I tillegg gjenoppretting til Grade
- Pasienter trenger ikke å ha målbar sykdom for å melde seg på fase I.
- Alder 18 år.
- ECOG ytelsesstatus
- Pasienter med behandlede hjernemetastaser (kirurgi, hel- eller stereotaktisk hjernestråling) er tillatt forutsatt at lesjonene har vært stabile i minst 2 uker og pasienten er fri for steroider eller er på en stabil dose steroider. Pasienter med hjernemetastaser bør ikke kreve bruk av enzyminduserende antiepileptika (f.eks. karbamazepin, fenytoin eller fenobarbital) innen 14 dager før første dose og under studien. Bruk av nyere antiepileptika som ikke produserer enzyminduksjonsmedisin-interaksjoner (DDI) er tillatt.
Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
- leukocytter >=3000/mcL
- absolutt nøytrofiltall >=1500/mcL uten vekstfaktorstøtte
- blodplater >=100 000/mcL uten vekstfaktorstøtte
- hemoglobin >=9 g/dL, og ingen blodoverføring innen 4 uker.
ELLER
- Hemoglobin >10 g/dL, og ingen blodoverføring innen 2 uker.
- totalt bilirubin
- AST(SGOT)/ALT(SGPT)
- kreatinin
ELLER
kreatininclearance >= 51 ml/min (beregnet ved bruk av Cockroft-Gault-formelen) for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
- Effekten av EP0057 og olaparib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi disse midlene så vel som andre terapeutiske midler som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 120 dager (både menn og kvinner) etter siste dose av studiemedikamentet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Fertile kvinner i fertil alder er definert som kvinner som er fysisk i stand til å bli gravide med mindre den kvinnelige pasienten ikke kan få barn på grunn av kirurgi eller andre medisinske årsaker (effektiv tubal ligering, eggstokker eller livmor fjernet, eller er postmenopausale). Postmenopausal er definert som:
- Amenoréisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger,
- LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for kvinner under 50,
- stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden,
- kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon,
eller kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
- Negativ uringraviditetstest < =3 dager før C1D1 (kun kvinner i fertil alder)
- Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
INKLUSJONSKRITERIER: - Fase II SCLC
- Alder >=18 år.
- Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av SCLC fra et CLIA-sertifisert laboratorium.
- Har mottatt og utviklet seg under eller etter et platinabasert standard kjemoterapiregime og/eller en immunsjekkpunkthemmer
- Pasienter kunne ha mottatt et hvilket som helst antall terapier for residiverende eller progressiv sykdom, inkludert re-behandling med originalt frontlinjeregime. Det kreves minimum 2 uker fra tidligere behandling, inkludert kjemoterapi, immunterapi og/eller stråling. I tillegg gjenoppretting til Grade
- Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster, versjon (RECIST 1.1).
- Radiografiske tegn på sykdomsprogresjon etter innledende behandling bør ha blitt dokumentert.
- ECOG ytelsesstatus
- Pasienter med behandlede hjernemetastaser (kirurgi, hel- eller stereotaktisk hjernestråling) er tillatt forutsatt at lesjonene har vært stabile i minst 2 uker og pasienten er fri for steroider eller er på en stabil dose steroider. Pasienter med hjernemetastaser bør ikke kreve bruk av enzyminduserende antiepileptika (f.eks. karbamazepin, fenytoin eller fenobarbital) innen 14 dager før første dose og under studien. Bruk av nyere antiepileptika som ikke produserer enzyminduksjonsmedisin-interaksjoner (DDI) er tillatt.
Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
- Leukocytter >=3000/mcL
- absolutt nøytrofiltall >=1500/mcL uten vekstfaktorstøtte
- blodplater >=100 000/mcL uten vekstfaktorstøtte
- hemoglobin >=9 g/dL, og ingen blodoverføring innen 4 uker.
ELLER
- hemoglobin >10 g/dL, og ingen blodoverføring innen 2 uker.
- totalt bilirubin
- AST(SGOT)/ALT(SGPT)
- kreatinin
ELLER
kreatininclearance >=51 ml/min (beregnet ved bruk av Cockroft-Gault-formelen) for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
- Effektene av EP0057 og olaparib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi disse midlene er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke svært effektiv prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 120 dager (både menn og kvinner) etter siste dose av studiemedikamentet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Fertile kvinner i fertil alder er definert som kvinner som er fysisk i stand til å bli gravide med mindre den kvinnelige pasienten ikke kan få barn på grunn av kirurgi eller andre medisinske årsaker (effektiv tubal ligering, eggstokker eller livmor fjernet, eller er postmenopausale). Postmenopausal er definert som:
- Amenoréisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger,
- LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for kvinner under 50,
- stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden,
- kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon,
- eller kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
INKLUSJONSKRITERIER: for ekspansjonskohort for urothelial karsinom (tilløp til kohorten ble avsluttet med endringsversjon 17.08.2022)
- Pasienter må ha en histologisk bekreftet diagnose av urotelialt karsinom i blæren, urinrøret, urinlederen eller nyrebekkenet fra et CLIA-sertifisert laboratorium, med målbar sykdom av RECIST (versjon 1.1) inkludert lymfadenopati og visceral metastatisk sykdom
- Mannlige eller kvinnelige pasienter >= 18 år.
- Pasienten må ha mottatt minst ett platinabasert regime med kjemoterapi og/eller en immunsjekkpunkthemmer hvis det er aktuelt med progressiv sykdom.
- Tidligere antiangiogene og strålebehandling er tillatt (2 ukers utvasking fra behandlingen er nødvendig).
- Bisfosfonater og denosumab er tillatt ved stabil dose i >=4 uker.
ECOG 0 2
- Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
- leukocytter >=3000/mcL
- absolutt nøytrofiltall >=1500/mcL uten vekstfaktorstøtte
- blodplater >=100 000/mcL uten vekst
- faktorstøtte
- hemoglobin >=9 g/dL, og ingen blodoverføring innen 4 uker.
ELLER
- hemoglobin >10 g/dL, og ingen blodoverføring innen 2 uker.
- totalt bilirubin
- AST(SGOT)/ALT(SGPT)
kreatinin
- Effekten av EP0057 og olaparib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi disse midlene er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke svært effektiv prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 120 dager (både menn og kvinner) etter siste dose av studiemedikamentet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Fertile kvinner i fertil alder er definert som kvinner som er fysisk i stand til å bli gravide med mindre den kvinnelige pasienten ikke kan få barn på grunn av kirurgi eller andre medisinske årsaker (effektiv tubal ligering, eggstokker eller livmor fjernet, eller er postmenopausale). Postmenopausal er definert som:
- Amenoréisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger,
- LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for kvinner under 50,
- stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden,
- kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon,
eller kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
- Pasienter må kunne tolerere orale medisiner og ikke ha gastrointestinale sykdommer som vil forhindre absorpsjon av olaparib.
- Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
- Vilje til å frigi arkivvevsprøve for forskningsformål, hvis tilgjengelig
INKLUSJONSKRITERIER for mCRPC Expansion Cohort (tilløp til mCRPC-kohorten ble avsluttet med endringsversjon 27.7.2021)
- Pasienter må ha metastatisk, progressiv, kastratresistent prostatakreft (mCRPC).
- Dokumentert histopatologisk bekreftelse av prostatakreft fra en CLIA-sertifisert
laboratorium.
- Alle pasienter må ha minst én lesjon som anses som trygg for biopsi og være villige til å gjennomgå en obligatorisk baselinebiopsi.
- Pasienter må ha mottatt tidligere behandling med enzalutamid og/eller abirateron med unntak av pasienter som ble behandlet med docetaksel og androgen deprivasjonsbehandling for metastatisk kastratsensitiv prostatakreft og progredierte med docetakselbehandling eller som progredierer innen én måned etter siste docetakseldose.
- Pasienter må ha kastratnivåer av testosteron (
- Pasienter må ha gjennomgått bilateral kirurgisk kastrering eller må godta å fortsette på GnRH-agonister/antagonister så lenge studien varer.
- ECOG ytelsesstatus
Pasienter må ha tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon med:
- leukocytter >=3000/mcL
- absolutt nøytrofiltall >=1500/mcL uten vekstfaktorstøtte
- blodplater >=100 000/mcL uten vekstfaktorstøtte
- Hemoglobin >=9 g/dL, og ingen blodoverføring innen 4 uker.
ELLER
- hemoglobin >10 g/dL, og ingen blodoverføring innen 2 uker.
- totalt bilirubin
- AST(SGOT)/ALT(SGPT)
- kreatinin
ELLER
- Kreatininclearance >=51 ml/min (beregnet ved bruk av Cockroft-Gault-formelen) for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
- Menn må være minst 18 år.
- Pasienten må være i stand til å forstå og overholde protokollkrav og være villig til å gi informert samtykke.
- Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien og for varigheten av studiedeltakelsen og i 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Seksuelt aktive forsøkspersoner og deres kvinnelige partnere må godta å bruke medisinsk aksepterte barriereprevensjonsmetoder (f.eks. kondom for menn eller kvinner) i løpet av studien og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikament(er), selv om orale prevensjonsmidler brukes også. Alle forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må også godta å bruke både en barrieremetode og en annen prevensjonsmetode i løpet av studien og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikament(er). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens partneren deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
Pasienter som ble behandlet for metastatisk kastratsensitiv prostatakreft med docetaksel- og androgen-deprivasjonsterapi som utvikler seg med docetaksel-behandling eller som progredierer innen én måned etter siste docetaksel-dose, er kvalifisert.
EKSLUSJONSKRITERIER: - Fase I og II SCLC og UC Expansion Cohort (merk: opptjening til UC-kohorten ble avsluttet med endringsversjon 17.08.2022)
- Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
- Vedvarende toksisitet (>= CTCAE grad 2) med unntak av alopecia og nevropati, forårsaket av tidligere kreftbehandling
- Pasienter som har hatt tidligere behandling med olaparib eller andre camptothecin-hemmere (kun ekspansjonskohort).
- Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller aktiv pneumonitt; eller grunnlinjetrekk som tyder på myelodysplastisk syndrom eller akutt myelogen leukemi på perifert blodutstryk eller benmargsbiopsi, hvis det er klinisk indisert.
- Overfølsomhet for å studere terapier ...
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: 1/Fase I - EP0057 (tidligere CRLX101) + olaparib
EP0057 + olaparib
|
Ved visning.
Andre navn:
EP0057 (tidligere CRLX101) Intravenøs (IV) hver (Q) 2Weeks Day 1 og Day 15, administrert i 28-dagers sykluser, inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av utålelige bivirkninger. Pluss olaparib (by munn (PO) dager 3-13* og dagene 17-26*) administrert i 28-dagers sykluser, inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av utålelige bivirkninger. Fase (P) 1: Dose opptrapping P2: Anbefalt fase 2 -dose (RP2D). (* På dagene 13 og 26 vil bare en dose olaparib bli administrert om morgenen)
Andre navn:
Olaparib (gjennom munn (PO) dager 3-13* og dagene 17-26* administrert i 28-dagers sykluser, inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av utålelige bivirkninger pluss EP0057 (tidligere CRLX101) (intravenøs (IV) hver (Q) 2 uker, dag 1 og dag 15) administreres. Fase (P) 1: Dose opptrapping P2: Anbefalt fase 2 -dose (RP2D). (* På dagene 13 og 26 vil bare en dose olaparib bli administrert om morgenen).
Andre navn:
Screening og baseline.
Andre navn:
Metastatiske kastrasjonsresistente prostatakreft (MCRPC) deltakere bare ved screening, baseline, syklus 2 dag 1 og slutt på behandling/sykdomsprogresjon.
Metastatiske kastrasjonsresistente prostatakreft (MCRPC) deltakere bare ved screening, baseline, syklus 2 dag 1 og slutt på behandling/sykdomsprogresjon.
Andre navn:
Screening, baseline, dag 1, dag 15 og syklus 2, dag 1.
Andre navn:
Baseline Day 4 og End of Treatment/Disease Progression.
|
|
Eksperimentell: 2/Fase II - EP0057 + olaparib ved maksimal tolerert dose/anbefalt fase 2 dose (MTD/RP2D)
EP0057 (tidligere CRLX101) + olaparib ved maksimal tolerert dose/anbefalt fase 2 dose (MTD/RP2D)
|
Ved visning.
Andre navn:
EP0057 (tidligere CRLX101) Intravenøs (IV) hver (Q) 2Weeks Day 1 og Day 15, administrert i 28-dagers sykluser, inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av utålelige bivirkninger. Pluss olaparib (by munn (PO) dager 3-13* og dagene 17-26*) administrert i 28-dagers sykluser, inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av utålelige bivirkninger. Fase (P) 1: Dose opptrapping P2: Anbefalt fase 2 -dose (RP2D). (* På dagene 13 og 26 vil bare en dose olaparib bli administrert om morgenen)
Andre navn:
Olaparib (gjennom munn (PO) dager 3-13* og dagene 17-26* administrert i 28-dagers sykluser, inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av utålelige bivirkninger pluss EP0057 (tidligere CRLX101) (intravenøs (IV) hver (Q) 2 uker, dag 1 og dag 15) administreres. Fase (P) 1: Dose opptrapping P2: Anbefalt fase 2 -dose (RP2D). (* På dagene 13 og 26 vil bare en dose olaparib bli administrert om morgenen).
Andre navn:
Screening og baseline.
Andre navn:
Metastatiske kastrasjonsresistente prostatakreft (MCRPC) deltakere bare ved screening, baseline, syklus 2 dag 1 og slutt på behandling/sykdomsprogresjon.
Metastatiske kastrasjonsresistente prostatakreft (MCRPC) deltakere bare ved screening, baseline, syklus 2 dag 1 og slutt på behandling/sykdomsprogresjon.
Andre navn:
Screening, baseline, dag 1, dag 15 og syklus 2, dag 1.
Andre navn:
Baseline Day 4 og End of Treatment/Disease Progression.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fase I: Maksimal tolerert dose (MTD)/anbefalt fase 2 -dose (RP2D) av EP0057 (CLRX101) hos deltakere med ildfaste kreftformer.
Tidsramme: Første 28 dager
|
MTD/RP2D er dosenivået som ikke mer enn 1 av opptil 6 deltakere opplever dosebegrensende toksisitet (DLT) i løpet av DLT-evalueringsperioden, og dosen under den som minst 2 (av ≤6) deltakere har DLT som et resultat av stoffet.
DLT -er vil bli definert ved bruk av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versjon 4).
Følgende toksisiteter, som oppstår i løpet av syklus 1 av studiekombinasjonen, vil bli betraktet som DLT-er hvis de anses som medikamentrelatert: grad 4 nøytropeni komplisert av feber ≥38,5C og/eller dokumentert infeksjon; Grad 4 nøytropeni som ikke løser seg innen 7 dager; Trombocytopeni i grad 4 som ikke løses innen 7 dager eller grad 3-4 trombocytopeni komplisert med blødning.
Grad 4 -anemi som ikke løser seg innen 7 dager til tross for optimal terapi; og manglende evne til å begynne påfølgende behandlingsforløp innen 28 dager etter den planlagte datoen, på grunn av studiens medikamenttoksisitet.
|
Første 28 dager
|
|
Fase I: Maksimal tolerert dose (MTD)/anbefalt fase 2 -dose (RP2D) av olaparib hos deltakere med ildfaste kreftformer.
Tidsramme: Første 28 dager
|
MTD/RP2D er dosenivået som ikke mer enn 1 av opptil 6 deltakere opplever dosebegrensende toksisitet (DLT) i løpet av DLT-evalueringsperioden, og dosen under den som minst 2 (av ≤6) deltakere har DLT som et resultat av stoffet.
DLT -er vil bli definert ved bruk av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versjon 4).
Følgende toksisiteter, som oppstår i løpet av syklus 1 av studiekombinasjonen, vil bli betraktet som DLT-er hvis de anses som medikamentrelatert: grad 4 nøytropeni komplisert av feber ≥38,5C og/eller dokumentert infeksjon; Grad 4 nøytropeni som ikke løser seg innen 7 dager; Trombocytopeni i grad 4 som ikke løses innen 7 dager eller grad 3-4 trombocytopeni komplisert med blødning.
Grad 4 -anemi som ikke løser seg innen 7 dager til tross for optimal terapi; og manglende evne til å begynne påfølgende behandlingsforløp innen 28 dager etter den planlagte datoen, på grunn av studiens medikamenttoksisitet.
|
Første 28 dager
|
|
Antall dosebegrensende toksisiteter (DLT) i løpet av den første syklusen
Tidsramme: Første 28 dager
|
DLT -er vil bli definert ved bruk av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versjon 4).
Følgende toksisiteter, som oppstår i løpet av syklus 1 av studiekombinasjonen, vil bli betraktet som DLT-er hvis de anses som medikamentrelatert: grad 4 nøytropeni komplisert av feber ≥38,5C og/eller dokumentert infeksjon; Grad 4 nøytropeni som ikke løser seg innen 7 dager; Trombocytopeni i grad 4 som ikke løses innen 7 dager eller grad 3-4 trombocytopeni komplisert med blødning.
Grad 4 -anemi som ikke løser seg innen 7 dager til tross for optimal terapi; og manglende evne til å begynne påfølgende behandlingsforløp innen 28 dager etter den planlagte datoen, på grunn av studiens medikamenttoksisitet, og eventuell grad 3-4 ikke-hematologisk toksisitet bortsett fra utmattelse/Asthenia <2 uker i varighet).
|
Første 28 dager
|
|
Utvidelse: Progresjonsfri overlevelse (PFS) i kombinasjonen av olaparib pluss EP0057 (CLRX101) ved 16 uker i småcellet lungekreft (SCLC) deltakere
Tidsramme: 16 uker
|
Bestem om litt mer enn 50% av deltakerne kan identifiseres som uten progresjon innen 16 uker.
Progresjon ble målt ved responsevalueringskriteriene i faste svulster (RECIST) v1.1 og er definert som minst 20% økning i summen av diametrene til mållesjoner, og tok som referanse den minste summen på studien.
Utseendet til en eller flere nye lesjoner anses også som fremgang.
Fullstendig respons er forsvinning av alle mållesjoner.
Eventuelle patologiske lymfeknuter (enten mål eller ikke-mål) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm.
Delvis respons er minst en 30% reduksjon i summen av diametrene til mållesjoner, og tar som referanse til grunnlinjens sum av diametre.
|
16 uker
|
|
Utvidelse: Total responsrate (Complete Response (CR) + Partial Response (PR) av EP0057 (CLRX101) pluss olaparib hos deltakere med urotelkarsinom
Tidsramme: 8 uker
|
Generell responsrate er den beste responsen som er registrert fra starten av behandlingen inntil sykdomsprogresjon/tilbakefall.
Progresjon ble målt ved responsevalueringskriteriene i faste svulster (RECIST) v1.1 og er definert som minst 20% økning i summen av diametrene til mållesjoner, og tok som referanse den minste summen på studien.
Utseendet til en eller flere nye lesjoner anses også som fremgang.
Fullstendig respons er forsvinning av alle mållesjoner.
Eventuelle patologiske lymfeknuter (enten mål eller ikke-mål) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm.
Delvis respons er minst en 30% reduksjon i summen av diametrene til mållesjoner, og tar som referanse til grunnlinjens sum av diametre.
|
8 uker
|
|
Utvidelse: Total responsrate (Complete Response (CR) + Partial Response (PR) av EP0057 (CLRX101) pluss olaparib hos deltakere med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (MCRPC)
Tidsramme: 12 uker
|
Bestem om litt mer enn 50% av deltakerne kan identifiseres som uten progresjon innen 12 uker.
Progresjon ble målt ved responsevalueringskriteriene i faste svulster (RECIST) v1.1 og er definert som minst 20% økning i summen av diametrene til mållesjoner, og tok som referanse den minste summen på studien.
Utseendet til en eller flere nye lesjoner anses også som fremgang.
Fullstendig respons er forsvinning av alle mållesjoner.
Eventuelle patologiske lymfeknuter (enten mål eller ikke-mål) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm.
Delvis respons er minst en 30% reduksjon i summen av diametrene til mållesjoner, og tar som referanse til grunnlinjens sum av diametre.
|
12 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomster av toksisiteter inkludert toksisitetstype og alvorlighetsgrad (grad 1, 2 og 3) med sannsynlig assosiasjon for å studere regime hos deltakere på utvidelseskohorter
Tidsramme: Start av behandlingen gjennom 30 dager etter siste dose, i gjennomsnitt 8,26 måneder.
|
Forekomst blir fanget opp av subjektive og objektive data via deltakervurdering AD-selvrapport.
Toksisiteter inkludert toksisitetstype og alvorlighetsgrad (grad 1, 2, 3 og/eller 4) med sannsynlig assosiasjon for å studere regime hos deltakere på utvidelseskohorter ble målt ved de vanlige terminologikriteriene for bivirkninger (CTCAE v4.0).
Grad 1 er mild.
Grad 2 er moderat.
Grad 3 er alvorlig.
Grad 4 er livstruende.
|
Start av behandlingen gjennom 30 dager etter siste dose, i gjennomsnitt 8,26 måneder.
|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS) på utvidelseskohorter
Tidsramme: Hver tredje måned etter behandling, frem til dødsdato fra en hvilken som helst årsak eller i gjennomsnitt 9,57 måneder.
|
PFS er definert som varigheten av tid fra behandlingsstart til progresjon eller død, avhengig av hva som skjer først.
Responsen ble målt ved responsevalueringskriteriene i faste svulster (RECIST) v1.1.
Progresjon er minst 20% økning i summen av diametrene til mållesjoner, og tar som referanse til den minste summen på studien.
Utseendet til en eller flere nye lesjoner anses også som fremgang.
|
Hver tredje måned etter behandling, frem til dødsdato fra en hvilken som helst årsak eller i gjennomsnitt 9,57 måneder.
|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS) av kombinasjonen
Tidsramme: Tidsperiode fra behandlingsstart til progresjon eller død, avhengig av hva som skjer først, opptil 2,5 år
|
PFS er definert som varigheten av tid fra behandlingsstart til progresjon eller død, avhengig av hva som skjer først.
Progresjon ble målt ved responsevalueringskriteriene i faste svulster (RECIST) v1.1 og er definert som minst 20% økning i summen av diametrene til mållesjoner, og tok som referanse den minste summen på studien.
Utseendet til en eller flere nye lesjoner anses også som fremgang.
|
Tidsperiode fra behandlingsstart til progresjon eller død, avhengig av hva som skjer først, opptil 2,5 år
|
|
Total Survival (OS) av kombinasjonen
Tidsramme: Dato for studien til dødsdatoen fra enhver årsak eller siste oppfølging, opptil 2,5 år
|
OS er definert som datoen for studien til dødsdato fra enhver årsak eller siste oppfølging.
|
Dato for studien til dødsdatoen fra enhver årsak eller siste oppfølging, opptil 2,5 år
|
|
Prostataspesifikt antigen (PSA) på metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (MCRPC) ekspansjonskohort rapportert ved dokumentert delvis respons (PR) med et 80% konfidensintervall
Tidsramme: 40,71 uker fra behandlingsstart til beste responsdato
|
PSA -nivåer i blod, dato for syklus 1, dag 1 (C1D1) - Beste responsdato.
PSA-nivåer ble målt ved den enzymbundne immunosorbentanalysen (ELISA).
Normalt PSA-nivå er ≤6,5 ng/ml for alder 70-79 og et forhøyet nivå tolkes ikke bra eller dårlig; Et veldig høyt antall er en sterk indikator på prostatakreft; Siden dette er en kohort av prostatakreft, forventes et forhøyet antall.
Delvis respons ble vurdert ved responsevalueringskriteriene i faste svulster i solide svulster (RECIST) retningslinje (versjon 1.1) og prostatakreft kliniske studier arbeidsgruppekriterier (PCWG2).
Delvis respons er minst en 30% reduksjon i summen av diametrene til mållesjoner, og tar som referanse til grunnlinjens sum av diametre.
|
40,71 uker fra behandlingsstart til beste responsdato
|
|
Prostataspesifikt antigen (PSA) på metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (MCRPC) ekspansjonskohort rapportert ved dokumentert delvis respons (PR) et 95% konfidensintervall
Tidsramme: 40,71 uker fra behandlingsstart til beste responsdato.
|
PSA-nivåer i blod ble målt ved den enzymbundne immunosorbentanalysen (ELISA).
Normalt PSA-nivå er ≤6,5 ng/ml for alder 70-79 og et forhøyet nivå tolkes ikke bra eller dårlig; Et veldig høyt antall er en sterk indikator på prostatakreft; Siden dette er en kohort av prostatakreft, forventes et forhøyet antall; Det bemerkes at dette tallet er redusert fra starten av terapien.
Delvis respons ble vurdert ved responsevalueringskriteriene i faste svulster i solide svulster (RECIST) retningslinje (versjon 1.1) og prostatakreft kliniske studier arbeidsgruppekriterier (PCWG2).
Delvis respons er minst en 30% reduksjon i summen av diametrene til mållesjoner, og tar som referanse til grunnlinjens sum av diametre.
|
40,71 uker fra behandlingsstart til beste responsdato.
|
|
Responsens varighet (DOR) for kombinasjonen
Tidsramme: Ved baseline og etter hver 2. syklus frem til datoen for den første dokumenterte progresjonen eller i gjennomsnitt gjennomsnittlig 11,09 måneder.
|
DOR måles fra tidsmålekriteriene blir oppfylt for fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) (avhengig av hva som først blir registrert) til den første datoen som tilbakevendende eller progressiv sykdom er objektivt dokumentert.
OS bestemmes fra behandlingsstart til døden.
Responsen ble målt ved responsevalueringskriteriene i faste svulster (RECIST) v1.1.
Fullstendig respons er forsvinning av alle mållesjoner.
Eventuelle patologiske lymfeknuter (enten mål eller ikke-mål) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm.
Delvis respons er minst en 30% reduksjon i summen av diametrene til mållesjoner, og tar som referanse til grunnlinjens sum av diametre.
Progresjon er minst 20% økning i summen av diametrene til mållesjoner, og tar som referanse til den minste summen på studien.
Utseendet til en eller flere nye lesjoner anses også som fremgang.
|
Ved baseline og etter hver 2. syklus frem til datoen for den første dokumenterte progresjonen eller i gjennomsnitt gjennomsnittlig 11,09 måneder.
|
|
Forekomster av toksisiteter inkludert toksisitetstype og alvorlighetsgrad (grad 1, 2, 3, 4 og/eller 5) med sannsynlig assosiasjon for å studere regime hos deltakere på solide tumorkohorter
Tidsramme: Start av behandlingen gjennom 30 dager etter siste dose, opptil 3,99 måneder
|
Forekomst blir fanget opp av subjektive og objektive data via deltakervurdering og egenrapport.
Toksisiteter inkludert toksisitetstype og alvorlighetsgrad (grad 1, 2, 3 og/eller 4) med sannsynlig assosiasjon for å studere regime hos deltakere på utvidelseskohorter ble målt ved de vanlige terminologikriteriene for bivirkninger (CTCAE v4.0).
Grad 1 mild; asymptomatiske eller milde symptomer; Bare kliniske eller diagnostiske observasjoner; intervensjon ikke indikert.
Klasse 2 moderat; minimal, lokal eller ikke -invasiv inngrep indikert; Begrensning av aldersmessige instrumentelle aktiviteter i dagliglivet (ADL).
Grad 3 alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende; sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusinnleggelse indikert; deaktivere; Begrensning av egenomsorg ADL.
Livstruende konsekvenser av grad 4; Hastighetsinngrep indikert.
Død av klasse 5 relatert til bivirkning (AE).
|
Start av behandlingen gjennom 30 dager etter siste dose, opptil 3,99 måneder
|
|
Maksimal observert plasmakonsentrasjon av EP0057 (både det totale medikamentet og frigjørte camptothecin) og olaparib
Tidsramme: Syklus 1 (pre-dose, midtinfusjon (30 minutter), enden av infusjon (EOI) og 1, 2, 12, 24 og 48 timer (HR) etter EOI); og syklus 6 dag 1.
|
Blodprøver for farmakokinetisk (PK) analyse ble samlet ved pre-dose, midtinfusjon (30 minutter), enden av infusjon (EOI) og 1, 2, 12, 24 og 48 timer (HR) etter EOI.
Prøver ble trukket inn i natriumheparinrør, behandlet til plasma og lagret ved -80 ° C.
På syklus 6 dag 1 (C6D1) ble ytterligere prøver samlet for å evaluere EP0057 (CLRX101) akkumulering og potensielle medikamentinteraksjoner.
Total plasmakonsentrasjoner av frigjort camptothecin (CPT) ble målt etter forsuring med 0,1 normalitet (N) saltsyre (HCl) for å stabilisere laktonformen, etterfulgt av fortynning og ultra-ytelse væskekromatografi-tandemmassespektrometry, (UPLC-MS/MS).
Ikke -kompartmentanalyse ble brukt til å beregne PK -parametere.
Konsentrasjoner under nedre kvantifiseringsgrense (LLOQ) ble ekskludert.
Maksimale serumkonsentrasjonsverdier (CMAX) ble registrert som observert.
|
Syklus 1 (pre-dose, midtinfusjon (30 minutter), enden av infusjon (EOI) og 1, 2, 12, 24 og 48 timer (HR) etter EOI); og syklus 6 dag 1.
|
|
Farmakodynamisk (PD) aktivitet av EP0057 i tumorbiopsiprøver
Tidsramme: Baseline, syklus 1, deretter hver 2. syklus, og ved progresjon
|
Medikamentkonsentrasjoner i tumorprøver.
|
Baseline, syklus 1, deretter hver 2. syklus, og ved progresjon
|
|
Mean Change From Baseline γ- H2A Histone Family Member X (H2AX) Intensity in Plucked Hair Follicles
Tidsramme: 4 days
|
Mean of each participant's value of baseline γH2AX intensity in plucked hair follicles after receiving the drug.
The mean change of each participant would be calculated from available hair follicles (or eyebrows if scalp hairs are unobtainable) that contain a full intact follicle and sheath were collected (i.e., plucked) from participants scalp with forceps.
Hair follicles were fluorescently stained for γ- H2A histone family member X (H2AX) analysis.
|
4 days
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med alvorlige og/eller ikke-seriøse bivirkninger vurdert av de vanlige terminologikriteriene for bivirkninger (CTCAE v4.0)
Tidsramme: Bivirkninger ble overvåket/vurdert fra den første studieintervensjonen, studiedag 1 i syklus 1 til 30 dager etter at studieagenten (e) ble/ble administrert, i gjennomsnitt 6,08 måneder.
|
Her er antall deltakere med alvorlige og/eller ikke-alvorlige bivirkninger vurdert av de vanlige terminologikriteriene for bivirkninger (CTCAE v4.0).
En ikke-seriøs bivirkning er noen uønskede medisinske forekomster.
En alvorlig bivirkning er en bivirkning eller mistenkt bivirkning som resulterer i død, en livstruende ugunstig medikamentopplevelse, sykehusinnleggelse, forstyrrelse av evnen til å utføre normale livsfunksjoner, medfødt anomali/fødselsdefekt eller viktige medisinske hendelser som setter pasienten eller subjektet og kan kreve medisinsk eller kirurgisk intervensjon for å forhindre en av de tidligere resultatene.
|
Bivirkninger ble overvåket/vurdert fra den første studieintervensjonen, studiedag 1 i syklus 1 til 30 dager etter at studieagenten (e) ble/ble administrert, i gjennomsnitt 6,08 måneder.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Anish Thomas, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Urogenitale sykdommer
- Kjønnssykdommer
- Genitale neoplasmer, hanner
- Urogenitale neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Neoplasmer
- Kjønnssykdommer, mannlige
- Prostata sykdommer
- Mannlige urogenitale sykdommer
- Sykdommer i luftveiene
- Neoplasmer etter histologisk type
- Lungesykdommer
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Neoplasmer i luftveiene
- Thoracale neoplasmer
- Karsinom
- Karsinom, bronkogent
- Bronkiale neoplasmer
- Prostatiske neoplasmer
- Lungeneoplasmer
- Småcellet lungekarsinom
- Karsinom, overgangscelle
- Undersøkelsesteknikker
- Prøvehåndtering
- Kliniske laboratorieteknikker
- Diagnostiske teknikker og prosedyrer
- Diagnose
- Kirurgiske prosedyrer, operativ
- Cytologiske teknikker
- Cytodiagnose
- Miljø og folkehelse
- Fysiske fenomener
- Diagnostiske teknikker, kirurgisk
- Tomografi
- Diagnostisk avbildning
- Miljø
- Økologiske og miljøfenomener
- Biologiske fenomener
- Diagnostiske teknikker, kardiovaskulær
- Radiografi
- Hjertefunksjonstester
- Elektrodiagnose
- Hjerteavbildningsteknikker
- Ultrasonography
- Bildetolkning, datamaskinassistert
- Radiografisk bildeforbedring
- Bildeforbedring
- Fotografi
- Tomografi, røntgen
- Geologiske fenomener
- Biopsi
- olaparib
- Elektrokardiografi
- Tomografi, røntgenberegnet
- Ekkokardiografi
- Huler
- IT-101
Andre studie-ID-numre
- 160107
- 16-C-0107
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- SEVJE
- ICF
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .