Prova di EP0057, una camptotecina di nanoparticelle con olaparib in persone con carcinoma polmonare a piccole cellule recidivato/refrattario

• CRITERI DI INCLUSIONE: - Fase I
• I pazienti devono avere un tumore solido avanzato confermato istologicamente o citologicamente, resistente o refrattario alla terapia standard.
• Sarà richiesto un minimo di 2 settimane da qualsiasi terapia precedente, inclusa la chemioterapia, l'immunoterapia e/o le radiazioni. Inoltre, recupero a Grado
• I pazienti non devono avere una malattia misurabile per iscriversi alla fase I.
• Età 18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate (chirurgia, radiazioni cerebrali intere o stereotassiche) sono consentiti a condizione che le lesioni siano rimaste stabili per almeno 2 settimane e il paziente non assuma steroidi o assuma una dose stabile di steroidi. I pazienti con metastasi cerebrali non devono richiedere l'uso di farmaci antiepilettici induttori enzimatici (ad esempio carbamazepina, fenitoina o fenobarbital) nei 14 giorni precedenti la prima dose e durante lo studio. È consentito l'uso di nuovi antiepilettici che non producono interazioni farmaco-farmaco (DDI) di induzione enzimatica.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti >=3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili >=1.500/mcL senza supporto del fattore di crescita
  • piastrine >=100.000/mcL senza supporto del fattore di crescita
  • emoglobina >=9 g/dL e nessuna trasfusione di sangue entro 4 settimane.

O

• Emoglobina >10 g/dL e nessuna trasfusione di sangue entro 2 settimane.
• bilirubina totale
• AST(SGOT)/ALT(SGPT)
• creatinina

O

• clearance della creatinina >= 51 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockroft-Gault) per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra della norma istituzionale.

  -Gli effetti di EP0057 e olaparib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché questi agenti, così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio, sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima della ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 120 giorni (sia maschi che femmine) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Le donne fertili in età fertile sono definite come donne fisicamente in grado di rimanere incinta a meno che la paziente non possa avere figli a causa di interventi chirurgici o altri motivi medici (legatura delle tube efficace, rimozione delle ovaie o dell'utero o post-menopausa). La postmenopausa è definita come:

• Amenorroia per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni,
• Livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni,
• ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa,
• menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione,

• o sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).

  • Test di gravidanza sulle urine negativo < = 3 giorni prima di C1D1 (solo donne in età fertile)
  • - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

CRITERI DI INCLUSIONE: - Fase II SCLC

• Età >=18 anni.
• I pazienti devono avere una diagnosi di SCLC confermata istologicamente o citologicamente da un laboratorio certificato CLIA.
• Hanno ricevuto e progredito durante o dopo un regime chemioterapico standard a base di platino e/o un inibitore del checkpoint immunitario
• I pazienti avrebbero potuto ricevere un numero qualsiasi di terapie per la malattia recidivante o progressiva, compreso il ritrattamento con il regime di prima linea originale. Sarà richiesto un minimo di 2 settimane da qualsiasi terapia precedente, inclusa la chemioterapia, l'immunoterapia e/o le radiazioni. Inoltre, recupero a Grado
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione (RECIST 1.1).
• L'evidenza radiografica della progressione della malattia dopo la terapia iniziale dovrebbe essere documentata.
• Stato delle prestazioni ECOG
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate (chirurgia, radiazioni cerebrali intere o stereotassiche) sono consentiti a condizione che le lesioni siano rimaste stabili per almeno 2 settimane e il paziente non assuma steroidi o assuma una dose stabile di steroidi. I pazienti con metastasi cerebrali non devono richiedere l'uso di farmaci antiepilettici induttori enzimatici (ad esempio carbamazepina, fenitoina o fenobarbital) nei 14 giorni precedenti la prima dose e durante lo studio. È consentito l'uso di nuovi antiepilettici che non producono interazioni farmaco-farmaco (DDI) di induzione enzimatica.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Leucociti >=3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili >=1.500/mcL senza supporto del fattore di crescita
  • piastrine >=100.000/mcL senza supporto del fattore di crescita
  • emoglobina >=9 g/dL e nessuna trasfusione di sangue entro 4 settimane.

O

• emoglobina > 10 g/dL e nessuna trasfusione di sangue entro 2 settimane.
• bilirubina totale
• AST(SGOT)/ALT(SGPT)
• creatinina

O

• clearance della creatinina >=51 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockroft-Gault) per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra della norma istituzionale.

  • Gli effetti di EP0057 e olaparib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché questi agenti sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 120 giorni (sia maschi che femmine) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Le donne fertili in età fertile sono definite come donne fisicamente in grado di rimanere incinta a meno che la paziente non possa avere figli a causa di interventi chirurgici o altri motivi medici (legatura delle tube efficace, rimozione delle ovaie o dell'utero o post-menopausa). La postmenopausa è definita come:
  • Amenorroia per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni,
• Livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni,
• ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa,
• menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione,
• o sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).

CRITERI DI INCLUSIONE: per Urothelial Carcinoma Expansion Cohort (accrescimento alla coorte terminato con modifica versione 17/08/2022)

• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma uroteliale della vescica, dell'uretra, dell'uretere o della pelvi renale da un laboratorio certificato CLIA, con malattia misurabile secondo RECIST (versione 1.1) inclusa linfoadenopatia e malattia metastatica viscerale
• Pazienti di sesso maschile o femminile >= 18 anni di età.
• Il paziente deve aver ricevuto almeno un regime di chemioterapia a base di platino e/o un inibitore del checkpoint immunitario, se appropriato, con malattia progressiva.
• È consentita una precedente terapia antiangiogenica e radioterapica (è necessario un periodo di sospensione della terapia di 2 settimane).
• I bifosfonati e il denosumab sono consentiti se a dose stabile per >=4 settimane.

• ECOG 0 2

  • I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
  • leucociti >=3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili >=1.500/mcL senza supporto del fattore di crescita
  • piastrine >=100.000/mcL senza crescita
  • supporto dei fattori
  • emoglobina >=9 g/dL e nessuna trasfusione di sangue entro 4 settimane.

O

• emoglobina > 10 g/dL e nessuna trasfusione di sangue entro 2 settimane.
• bilirubina totale
• AST(SGOT)/ALT(SGPT)

• creatinina

  -Gli effetti di EP0057 e olaparib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché questi agenti sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 120 giorni (sia maschi che femmine) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Le donne fertili in età fertile sono definite come donne fisicamente in grado di rimanere incinta a meno che la paziente non possa avere figli a causa di interventi chirurgici o altri motivi medici (legatura delle tube efficace, rimozione delle ovaie o dell'utero o post-menopausa). La postmenopausa è definita come:

• Amenorroia per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni,
• Livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni,
• ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa,
• menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione,

• o sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).

  • I pazienti devono essere in grado di tollerare i farmaci orali e non avere malattie gastrointestinali che precludano l'assorbimento di olaparib.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
  • Disponibilità a rilasciare campioni di tessuto d'archivio per scopi di ricerca, se disponibili

CRITERI DI INCLUSIONE per la coorte di espansione mCRPC (l'accredito alla coorte mCRPC si è concluso con la versione dell'emendamento 27/07/2021)

• I pazienti devono avere un carcinoma prostatico metastatico, progressivo, resistente alla castrazione (mCRPC).
• Conferma istopatologica documentata del cancro alla prostata da un certificato CLIA

laboratorio.

• Tutti i pazienti devono avere almeno una lesione ritenuta sicura per la biopsia ed essere disposti a sottoporsi a una biopsia obbligatoria al basale.
• I pazienti devono aver ricevuto un precedente trattamento con enzalutamide e/o abiraterone, ad eccezione dei pazienti che sono stati trattati con docetaxel e terapia di deprivazione androgenica per carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione e sono progrediti durante il trattamento con docetaxel o che hanno progredito entro un mese dall'ultima dose di docetaxel.
• I pazienti devono avere livelli castrati di testosterone (
• I pazienti devono essere stati sottoposti a castrazione chirurgica bilaterale o devono accettare di continuare con agonisti/antagonisti del GnRH per la durata dello studio.
• Stato delle prestazioni ECOG

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità midollare, epatica e renale con:

  • leucociti >=3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili >=1.500/mcL senza supporto del fattore di crescita
  • piastrine >=100.000/mcL senza supporto del fattore di crescita
  • Emoglobina >=9 g/dL e nessuna trasfusione di sangue entro 4 settimane.

O

• emoglobina > 10 g/dL e nessuna trasfusione di sangue entro 2 settimane.
• bilirubina totale
• AST(SGOT)/ALT(SGPT)
• creatinina

O

--clearance della creatinina >=51 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockroft-Gault) per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.

• Gli uomini devono avere almeno 18 anni.
• Il paziente deve essere in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo ed è disposto a fornire il consenso informato.
• Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti sessualmente attivi e le loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se contraccettivi orali sono anche usati. Tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono inoltre accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre il suo partner sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Sono ammissibili i pazienti trattati per carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione con docetaxel e terapia di deprivazione androgenica che progrediscono con il trattamento con docetaxel o che progrediscono entro un mese dall'ultima dose di docetaxel.

CRITERI DI ESCLUSIONE: - Fase I e II SCLC e UC Expansion Cohort (nota: l'accreditamento alla coorte UC è terminato con la versione dell'emendamento 17/08/2022)

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Tossicità persistenti (>= grado CTCAE 2) ad eccezione di alopecia e neuropatia, causate da precedente terapia antitumorale
• Pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con olaparib o altri inibitori della camptotecina (solo coorte di espansione della CU).
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o polmonite attiva; o caratteristiche basali suggestive di sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta su striscio di sangue periferico o biopsia del midollo osseo, se clinicamente indicato.
• Ipersensibilità a studiare terapie...