Uttrykk og funksjon av renin-angiotensinsystemet i spiserøret

Barretts esophagus (BE) er den viktigste esophageal pre-neoplastiske lesjonen der dysplastiske transformasjoner til slutt kan føre til kreftutvikling. Tidlig påvisning av høygradig dysplasi (HGD) eller intramukosal kreft er av grunnleggende verdi for pasienten. De minimalt invasive endoskopiske reseksjons- og ablasjonsteknikkene som er tilgjengelige, er kurative. Hos pasienter med invasiv kreft kreves langt mer invasive reseksjonsteknikker som er assosiert med alvorlig postoperativ morbiditet, dødelighet og dårlig total overlevelse. I dag er den eneste måten for tidlig oppdagelse av pre-neoplastiske lesjoner et endoskopisk overvåkingsprogram med vevsprøvetaking for histopatologi, hvor sistnevnte er den eneste validerte biomarkøren for esophageal adenokarsinom (EAC)-risiko som er tilgjengelig. I en ikke-valgt BE-populasjon er risikoen for å utvikle ØK lav, 0,12 % årlig. Hos pasienter med BE og lavgradig dysplasi (LGD) er antallet EAC 5,1 per 1000 personår ifølge en stor dansk kohortstudie. Nye biomarkører er garantert for bedre pasientvalg før inkludering i BE-overvåkingsprogrammer.

Epidemiologiske studier har vist undertrykt antall kreftprevalens i kohorter som er under ulik medisinsk behandling. Anti-inflammatoriske, lipidsenkende og antihypertensive legemidler er nevnt. I en britisk epidemiologisk studie 2007 bemerket Sjöberg et al en lavere prevalens av EAC blant pasienter behandlet med antihypertensiva som forstyrrer renin-angiotensin-systemet (RAS) som AT1R-blokkere og ACE-hemmere. Wegman-Ostrosky et al koblet RAS til "Hallmarks of cancer" ved at RAS direkte påvirker tumor- og stromaceller, og indirekte ved å påvirke vaskulære celler i angiogenese.

RAS er kjent for å være involvert i væske- og elektrolytthomeostase og i hemodynamisk regulering. Det siste tiåret har dette endokrine signalsystemet vist seg å bruke vevsbasert karakter, og er involvert i patologiske tilstander som betennelse, sårheling og til og med kreft, i flere organsystemer.

Den "klassiske" signalveien til RAS, når angiotensin II (AngII) dannes ved hjelp av angiotensinkonverterende enzym (ACE) og dets affinitet til de membranbundne reseptorene (angiotensin II type 1 og 2 reseptorer (AT1R og AT2R) ), blir nå utfordret av oppdagelsen av "alternative" veier med enzymer og reseptorer, noe som gjør bildet mer mangfoldig.

Rapporter fra etterforskernes laboratorium indikerer eksistensen av et lokalt RAS i muskulaturen i esophagusveggen og i plateepitelslimhinnen. Dette ble ytterligere utforsket av Björkman et al 2013, og viser at noen RAS-komponenter er betydelig endret hos pasienter med erosiv reflukssykdom sammenlignet med friske frivillige. I etterforskernes siste eksplorative studie oppdaget etterforskerne det endrede uttrykket av "klassiske" RAS-komponenter i BE med og uten dysplasi (upubliserte resultater).

Ved en mulig endring i RAS-relatert proteinuttrykk i BE med økende grad av dysplasi mot EAC, kan etterforskerne ha en mulig "vei" som fører til biomarkører for kreftutvikling. Videre kan de allerede velkjente antihypertensiva ACE-hemmere og AT1R-blokkere forstyrre risikoen for malignitet ved BE. Undersøkerne ønsker derfor å teste, i en utforskende, prospektiv randomisert placebokontrollert setting, om RAS-relaterte proteinuttrykk i BE endres ved tilsetning av RAS-dempende legemidler. På samme måte ønsker etterforskeren å se om uttrykket til kjente biomarkører for kreft og betennelse er endret.