Uttryck och funktion av renin-angiotensinsystemet i matstrupen

Barretts esofagus (BE) är den största esofagus pre-neoplastiska lesionen där dysplastiska transformationer så småningom kan leda till cancerutveckling. Tidig upptäckt av höggradig dysplasi (HGD) eller intramukosal cancer är av grundläggande värde för patienten. De minimalt invasiva endoskopiska resektions- och ablationsteknikerna som finns tillgängliga är botande. Hos patienter med invasiv cancer krävs mycket mer invasiva resektionstekniker som är associerade med allvarlig postoperativ sjuklighet, mortalitet och dålig överlevnad. Idag är det enda sättet för tidig upptäckt av pre-neoplastiska lesioner ett endoskopiskt övervakningsprogram med vävnadsprovtagning för histopatologi, varvid den senare är den enda validerade biomarkören för esofagusadenokarcinom (EAC)-risk som finns tillgänglig. I en oselekterad BE-population är risken för att utveckla EAC låg, 0,12 % årligen. Hos patienter med BE och låggradig dysplasi (LGD) är antalet EAC 5,1 per 1000 personår enligt en stor dansk kohortstudie. Nya biomarkörer är motiverade för bättre patienturval innan de tas med i BE-övervakningsprogram.

Epidemiologiska studier har visat undertryckt antal cancerprevalenser i kohorter som är under olika medicinsk behandling. Antiinflammatoriska, lipidsänkande och antihypertensiva läkemedel nämns. I en brittisk epidemiologisk studie 2007 noterade Sjöberg et al en lägre prevalens av EAC bland patienter som behandlats med blodtryckssänkande läkemedel som interfererar med renin-angiotensinsystemet (RAS) såsom AT1R-blockerare och ACE-hämmare. Wegman-Ostrosky et al kopplade RAS till "Cancerens kännetecken" genom att RAS direkt påverkade tumör- och stromaceller och indirekt genom att påverka vaskulära celler i angiogenes.

RAS är känt för att vara involverat i vätske- och elektrolythomeostas och i hemodynamisk reglering. Det senaste decenniet har detta endokrina signalsystem visat sig utnyttja vävnadsbaserad karaktär, vara involverat i patologiska tillstånd som inflammation, sårläkning och till och med cancer, i flera organsystem.

Den "klassiska" signalvägen för RAS, när angiotensin II (AngII) bildas med hjälp av angiotensinomvandlande enzym (ACE) och dess affinitet till de membranbundna receptorerna (angiotensin II typ 1 och 2 receptorer (AT1R och AT2R) ), utmanas nu av upptäckten av "alternativa" vägar med enzymer och receptorer, vilket gör bilden mer mångsidig.

Rapporter från utredarnas laboratorium indikerar förekomsten av ett lokalt RAS i esofagusväggens muskulatur och i skivepitelslemhinnan. Detta undersöktes ytterligare av Björkman et al 2013, vilket visar att vissa RAS-komponenter är signifikant förändrade hos patienter med erosiv refluxsjukdom jämfört med friska frivilliga. I utredarnas senaste explorativa studie upptäckte utredarna det förändrade uttrycket av "klassiska" RAS-komponenter i BE med och utan dysplasi (opublicerade resultat).

Genom en möjlig förändring i RAS-relaterat proteinuttryck i BE med ökande grad av dysplasi mot EAC, kan utredarna ha en möjlig "väg" som leder till biomarkörer för cancerutveckling. Vidare kan de redan välkända antihypertensiva läkemedlen ACE-hämmare och AT1R-blockerare störa risken för malignitet vid BE. Utredarna vill därför testa, i en utforskande prospektiv randomiserad placebokontrollerad miljö, om RAS-relaterade proteinuttryck i BE förändras genom tillsats av RAS-dämpande läkemedel. På samma sätt vill utredaren se om uttrycket av välkända biomarkörer för cancer och inflammation förändras.