Ekspresja i funkcja układu renina-angiotensyna w przełyku

Przełyk Barretta (BE) jest główną zmianą przednowotworową przełyku, w której przekształcenia dysplastyczne mogą ostatecznie doprowadzić do rozwoju raka. Wczesne wykrycie dysplazji dużego stopnia (HGD) lub raka błony śluzowej ma fundamentalne znaczenie dla pacjenta. Dostępne minimalnie inwazyjne endoskopowe techniki resekcji i ablacji są lecznicze. U pacjentów z rakiem inwazyjnym wymagane są znacznie bardziej inwazyjne techniki resekcji, które wiążą się z ciężką chorobowością pooperacyjną, śmiertelnością i złym całkowitym przeżyciem. Obecnie jedynym sposobem wczesnego wykrywania zmian przednowotworowych jest program nadzoru endoskopowego z pobieraniem próbek tkanek do histopatologii, która jest jedynym dostępnym zatwierdzonym biomarkerem ryzyka gruczolakoraka przełyku (EAC). W niewyselekcjonowanej populacji BE ryzyko rozwoju EAC jest niskie i wynosi 0,12% rocznie. Według dużego duńskiego badania kohortowego u pacjentów z BE i dysplazją małego stopnia (LGD) liczba EAC wynosi 5,1 na 1000 osobolat. Nowe biomarkery są uzasadnione w celu lepszej selekcji pacjentów przed włączeniem do programów nadzoru BE.

Badania epidemiologiczne wykazały zmniejszoną liczbę zachorowań na raka w kohortach poddanych odmiennemu leczeniu. Wymienia się leki przeciwzapalne, hipolipemizujące i przeciwnadciśnieniowe. W brytyjskim badaniu epidemiologicznym z 2007 r. Sjöberg i wsp. odnotowali mniejszą częstość występowania EAC wśród pacjentów leczonych lekami przeciwnadciśnieniowymi wpływającymi na układ renina-angiotensyna (RAS), takimi jak blokery AT1R i inhibitory ACE. Wegman-Ostrosky i wsp. połączyli RAS z „cechami charakterystycznymi raka” przez RAS bezpośrednio wpływający na komórki nowotworowe i zrębowe oraz pośrednio poprzez wpływ na komórki naczyniowe w angiogenezie.

Wiadomo, że RAS bierze udział w homeostazie płynów i elektrolitów oraz w regulacji hemodynamicznej. W ostatniej dekadzie udowodniono, że ten system sygnalizacji hormonalnej wykorzystuje charakter tkankowy, biorąc udział w stanach patologicznych, takich jak stany zapalne, gojenie się ran, a nawet rak, w kilku układach narządów.

„Klasyczny” szlak sygnałowy RAS, w którym angiotensyna II (AngII) jest tworzona przy pomocy enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i jej powinowactwo do receptorów błonowych (receptory angiotensyny II typu 1 i 2 (AT1R i AT2R) ), jest obecnie kwestionowane przez odkrycie „alternatywnych” szlaków z enzymami i receptorami, co czyni obraz bardziej zróżnicowanym.

Raporty z laboratorium badaczy wskazują na istnienie miejscowego RAS w mięśniówce ściany przełyku iw błonie śluzowej płaskonabłonkowej. Zostało to dokładniej zbadane przez Björkman i wsp. 2013, wykazując, że niektóre komponenty RAS są znacząco zmienione u pacjentów z refluksem erozyjnym w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. W ostatnim eksploracyjnym badaniu badacze odkryli zmienioną ekspresję „klasycznych” składników RAS w BE z dysplazją i bez (wyniki niepublikowane).

Dzięki możliwej zmianie ekspresji białek związanych z RAS w BE wraz ze wzrostem stopnia dysplazji w kierunku EAC, badacze mogą mieć możliwą „ścieżkę” prowadzącą do biomarkerów rozwoju raka. Ponadto dobrze znane już leki przeciwnadciśnieniowe, inhibitory ACE i blokery AT1R, mogą wpływać na ryzyko złośliwości w BE. Dlatego badacze chcą przetestować, w eksploracyjnym, prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym placebo otoczeniu, czy ekspresja białek związana z RAS w BE jest zmieniona przez dodanie środków farmaceutycznych hamujących RAS. W ten sam sposób badacz chce sprawdzić, czy ekspresja dobrze znanych biomarkerów raka i stanu zapalnego uległa zmianie.