Inspiratorisk styrke og respiratoriske komplikasjoner etter SCI-skade (RESCOM)

Bakgrunn:

En ryggmargsskade (SCI) fører ofte til lammelse av åndedrettsmuskulaturen (1), noe som forårsaker en reduksjon i inspirasjonsvolum og følgelig begrenser pre-hostevolumene som trengs for å gi en effektiv hoste (2). Evnen til å hoste er avgjørende for luftveisklaring (3). Ved redusert hostekapasitet øker risikoen for lungebetennelse (1). Pneumoni er fortsatt blant de viktigste dødsårsakene i SCI-populasjonen (4, 5). Ved akutt SCI er opptil 80 % av pasientene rammet av luftveiskomplikasjoner (6) og i 51 % av disse tilfellene oppstår lungebetennelse (7), tilsvarende en kumulativ forekomst av lungebetennelse på ca. 40 %. Dessverre er prediktorer for lungebetennelse i SCI fortsatt dårlig forstått (6).

Så vidt etterforskerne vet, er det tre studier på prediktorer for lungebetennelse i SCI-populasjonen (8, 9).

To av disse studiene konsentrerte seg om skade- og sjokkalvorlighetsfaktorer (9) eller identifiserte skadenivået og fullstendigheten som den grunnleggende kliniske enheten som forutsier lungekomplikasjoner (8).

Begge studiene undersøkte imidlertid ikke potensielt modifiserbare faktorer. Den tredje studien fokuserte på potensielt modifiserbare faktorer, som lungefunksjon, men dekket ikke respiratorisk muskelstyrke og definerte ikke inkludering av respiratoriske komplikasjoner presist (10). Derfor, for å lette fremtidige evidensbaserte strategier for å redusere risikoen for lungebetennelse ved akutt SCI, er det et presserende behov for forebyggingsmålrettede studier som tar sikte på å identifisere modifiserbare risikofaktorer for lungebetennelse.

Det nåværende forskningsforslaget er rettet mot spesifikke parametere for respirasjonsfunksjon som kan tenkes å bestemme lungebetennelsesrisiko, samt modifiseres ved respiratorisk muskeltrening (11,12). I en fersk studie (EKNZ 2014-293; akseptert for publikasjon i respiratorisk omsorg) evaluerte etterforskerne ulike respiratoriske funksjonsparametere og identifiserte inspiratorisk muskelstyrke som en pålitelig diskriminator mellom individer med og de uten lungebetennelse.

Selv om etterforskerne identifiserte inspiratorisk muskelstyrke som den beste parameteren for respirasjonsfunksjon for å oppdage individer med SCI i fare for lungebetennelse, er disse dataene basert på en retrospektiv enkeltsenterdataanalyse uten detaljert informasjon om type, tidspunkt og alvorlighetsgrad av lungebetennelse. Også data om dødelighet på grunn av lungebetennelse og andre personlige parametere som også kan påvirke risikoen for lungebetennelse (f. røyking, trening, mekanisk ventilasjon etc.) mangler i denne analysen.

Objektiv:

Hovedformålet med denne studien er å evaluere 'cut-off nivåer' av inspiratorisk muskelstyrke som prediktor for lungebetennelse hos individer med SCI (diagnostisk nøyaktighet). I tillegg, for å evaluere livsstils- og behandlingsparametere samt personlige- og lesjonskarakteristikker som ytterligere potensielle determinanter for lungebetennelse samt innvirkningen av lungebetennelse på livskvalitet og dødelighet.

Bestemmelse av prøvestørrelse:

Når det gjelder in- og eksklusjonskriteriene, har etterforskerne gjort en beregning av et realistisk antall forsøkspersoner som kan rekrutteres til denne studien per år og senter, basert på antall pasienter innlagt på tilsvarende senter i løpet av de siste årene. Totalt sett vil etterforskerne kunne rekruttere rundt 250 pasienter per år til denne studien.

Med et forventet antall på 625 forsøkspersoner over en rekrutteringsperiode på 2,5 år, kan etterforskerne oppdage omtrent 250 tilfeller av lungebetennelse (under antagelsen om en forekomst på 40 % (6,7). Tar dessuten den diagnostiske nøyaktigheten (dvs. arealet under kurven (AUC på 0,86 fra en retrospektiv studie som referanse), bør den forutsatte prøvestørrelsen på minst 250 tilfeller per diagnostisk gruppe gjøre det mulig å oppdage en diagnostisk og klinisk relevant effekt (dvs. endring i AUC) på 0,07 til 0,05 med 95 % konfidensnivå og 80 % kraft (18).

Kriterier for tilbaketrekking:

Årsaker til at en deltaker må avbryte prosjektet:

• tilbaketrekking av informert samtykke
• manglende overholdelse
• medisinske komplikasjoner som ikke tillater målinger av denne studien
• død

Ved frafall vil allerede registrerte data brukes til videre analyser. Alle data om frafallende pasienter vil bli anonymisert etter analyse.

Etterforskerne vil rapportere alle årsaker til tilbaketrekking av deltakerne og sammenligne årsakene kvalitativt.

Studien vil ikke bli stoppet i tilfelle meningsløshet, med mindre CTU Nottwil i løpet av sikkerhetsovervåkingen tilråder noe annet. I dette tilfellet vil CTU Nottwil diskutere potensiell stopp for nytteløshet med studieforskergruppen.

Den endelige beslutningen om å avslutte studien tas av hovedetterforskeren for studiens RESCOM.

Risiko-fordel:

Pasienter må utføre maksimalt 4 måleøkter (avhengig av tidspunktet for rehabilitering) med 15 min målinger hver. Derfor vil tiden som trengs for denne studien ikke påvirke rehabilitering av inkluderte pasienter negativt. Målinger av respiratorisk muskelstyrke og hostekapasitetsmålinger er ikke-invasive og også en del av klinisk rutine. Sikkerheten ved disse målingene er svært høy, og så vidt vi vet er etterforskerne ikke klar over noen uønskede hendelser på grunn av slike målinger.

Potensiell nytte av prosjektresultat:

Økt kunnskap om determinanter og effekter av lungebetennelse vil bidra til å tilpasse rehabiliterende strategier/terapi for å forebygge pasienter fra lungebetennelse og dermed også øke livskvaliteten til pasientene og forventet levealder.

Metoder for å minimere skjevhet:

Gjennom hele studien vil kodingen av deltakerne bli utført av studiesykepleierne på hvert sted for å holde datahåndteringen og biostatistikeren blind mot studietilstanden så lenge databasen er åpen.

Kodelisten forblir hos studiesykepleierne på hvert sted under hele studiets varighet. Dermed vil koding utføres uten påvirkning fra hovedetterforskeren eller vurdererne.

Studieetterforskerne vil tilstrebe fullstendig separasjon av individene som er involvert i trinnene før påmelding fra de som er involvert i datahåndtering og analyse.

Vurderinger av primære og sekundære utfall vil bli utført av en studiesykepleier uten påvirkning på dataanalyse. Alle studiesykepleiere vil gå gjennom et opplæringsprogram for grundig vurdering.

En studiesykepleier vil legge inn data i databehandlingssystemet secuTrial® slik at biostatistikeren kan analysere dataene uten å ha tilgang til informasjon om opprinnelsen, eller navn på deltakere.

Vurdering av sikkerhet og rapportering:

En årlig sikkerhetsrapport vil bli sendt inn en gang i året til den lokale etiske komiteen via lokal etterforsker.

For multisenterstudier inneholder den årlige sikkerhetsrapporten informasjon fra alle nettsteder, inkludert informasjon fra nettsteder utenfor Sveits. Sponsor-etterforskeren forbereder det, og sender det deretter til de deltakende etterforskerne. De deltakende etterforskerne sender den til de lokale komiteene.

Statistiske betraktninger:

For å evaluere den diagnostiske nøyaktigheten til markører for lungefunksjon (spesielt MIP) for å forutsi eller ekskludere klinisk lungebetennelse, vil etterforskerne bruke moderne mottakeroperasjonskarakteristiske (ROC) analyseteknikker som tillater justering av kovariateffekter. Univariabel og multivariabel regresjonsmodellering vil bli brukt for å evaluere primærutfall og sekundærutfall. Multivariabel modellering sammenlignet med univariabel modellering vil i hovedsak tillate etterforskerne å undersøke det relative bidraget til forskjellige prediktorer (eller risikofaktorer) til resultatet av interesse, mens de kontrollerer for potensiell forvirring av andre faktorer. Multivariable modeller kan videre brukes til å undersøke effektmodifikasjon (interaksjon) så vel som mediering.

Manglende data:

Regresjonsanalyser av primærutfall og sekundærutfall kan lide av manglende data, noe som kan forårsake skjevhet og tap av informasjon i analyser som er begrenset til studiedeltakere med komplette data ("komplett-tilfelleanalyser"). For å ta hensyn til manglende data i avanserte regresjonsanalyser vil etterforskerne bruke flere imputasjonsteknikker samt en iterativ imputeringsmetode (missForest) basert på en tilfeldig skog. På grunn av den relativt høye forventede prøvestørrelsen, vil analysen deles opp i spesifikke undergrupper (f. fullstendighet av lesjonen, para-/tetraplegi, type lungebetennelse). For dødelighet vil fleksibel parametrisk modellering av overlevelsesdata) og andre sekundære utfallsanalyser bli utført.

Datahåndtering og journalføring/arkivering Det sekuTrìal datastyringssystemet (iAS, Berlin, Tyskland), et nettbasert datafangst- og styringssystem, vil bli brukt. Systemet ligger på en server til Swiss Paraplegic Centre.

Prosjektoppsettet og eCRF-er vil bli testet av dataansvarlig ved Swiss Paraplegic Center, Clinical Trial Unit før utgivelsen til det produktive miljøet ved hjelp av en tilpasset testprotokoll.

Hver medarbeider er autorisert for enhver CRF-inngang, og ved initialer notert på CRF kan etterforskeren identifiseres senere. Dataene på CRF vil senere bli lagt inn i secuTrial-databasen (iAS, Berlin, Tyskland).

Én person vil legge inn dataene fra CRF-papirskjemaet i secuTrial-databasen. En annen person vil kontrollere riktigheten av dataene i sekuTrialet, og hovedetterforskeren vil til slutt frigi dataene for arkivlagring.

Den kliniske utprøvingsenheten vil bare gi tilgang til 2 personer per senter: Person A vil få tilgang for datainntasting og kontroll og den lokale etterforskeren (Person B) for datafrigivelse.

Plausibilitetsregler vil bli etablert i datafangstsystemet for å fremme datakvaliteten. Videre vil data bli gjennomgått og verifisert før datainntasting fullføres.

Krypterte data vil bli eksportert fra databehandlingssystemet for analyse i statistikkprogramvare.

Data beskyttelse:

Prosjektdata vil bli håndtert med ytterste diskresjon og kun være tilgjengelig for autorisert personell.

Direkte tilgang til kildedokumenter vil bli tillatt for overvåking, revisjoner eller inspeksjoner.

Databehandlingssystemet gjør det mulig å definere roller for dataregistrering, verifisering, validering og administrasjon. Et revisjonsspor dokumenterer alle oppføringer og endringer som er gjort i systemet og av hvem.

Personopplysninger om deltakende emner som gjør det mulig å identifisere en person, vil ikke bli lagret på en server eller personlig datamaskin, og heller ikke vil noen navn på emner bli overført til hovedstudiesenteret i Nottwil. Disse dataene vil bli skrevet ut på papir og lagret i et låst datalager med begrenset tilgang i hvert deltakersenter. Et anonymt identifikasjonsnummer vil tillate å koble dataene som er lagt inn i systemet, men bare av hvert senter for sine egne fag. Kun anonyme data vil bli lagret i det elektroniske datafangst- og styringssystemet. Krypterte data vil bli eksportert fra databehandlingssystemet for analyse i statistikkprogramvare.

For dataverifiseringsformål kan autoriserte representanter for en kompetent myndighet (f.eks. en etisk komité) kreve direkte tilgang til deler av journalene som er relevante for prosjektet, inkludert deltakernes sykehistorie.