Inspirationsstärke und respiratorische Komplikationen nach SCI-Verletzung (RESCOM)

Hintergrund:

Eine Rückenmarksverletzung (SCI) führt häufig zu einer Lähmung der Atemmuskulatur (1), was zu einer Abnahme des Einatmungsvolumens führt und folglich die für einen wirksamen Husten erforderlichen Volumina vor dem Husten begrenzt (2). Die Fähigkeit zu husten ist für die Atemwegsfreigabe unerlässlich (3). Bei reduzierter Hustenkapazität ist das Lungenentzündungsrisiko erhöht (1). Pneumonien gehören nach wie vor zu den häufigsten Todesursachen in der SCI-Population (4, 5). Bei akuter Rückenmarksverletzung sind bis zu 80 % der Patienten von respiratorischen Komplikationen betroffen (6) und in 51 % dieser Fälle tritt eine Pneumonie auf (7), was einer kumulativen Pneumonie-Inzidenzrate von etwa 40 % entspricht. Leider sind die Prädiktoren für eine Lungenentzündung bei SCI noch wenig bekannt (6).

Nach Kenntnis der Forscher gibt es drei Studien zu Prädiktoren für Pneumonie in der SCI-Population (8, 9).

Zwei dieser Studien konzentrierten sich auf die Faktoren Verletzung und Schwere des Schocks (9) oder identifizierten das Ausmaß und die Vollständigkeit der Verletzung als die grundlegende klinische Einheit, die pulmonale Komplikationen vorhersagt (8).

Beide Studien untersuchten jedoch keine potenziell modifizierbaren Faktoren. Die dritte Studie konzentrierte sich auf potenziell modifizierbare Faktoren wie die Lungenfunktion, deckte jedoch nicht die Stärke der Atemmuskulatur ab und definierte den Einschluss von Atemwegskomplikationen nicht genau (10). Um zukünftige evidenzbasierte Strategien zur Verringerung des Lungenentzündungsrisikos bei akuter Rückenmarksverletzung zu erleichtern, sind daher präventionsorientierte Studien dringend erforderlich, die darauf abzielen, modifizierbare Risikofaktoren für Lungenentzündung zu identifizieren.

Der aktuelle Forschungsantrag zielt auf spezifische Parameter der Atemfunktion ab, die möglicherweise Determinanten des Lungenentzündungsrisikos sowie durch Atemmuskeltraining modifizierbar sind (11,12). In einer aktuellen Studie (EKNZ 2014-293; angenommen zur Veröffentlichung in Respiratory Care) bewerteten die Forscher verschiedene Atemfunktionsparameter und identifizierten die inspiratorische Muskelkraft als zuverlässiges Unterscheidungsmerkmal zwischen Personen mit und Personen ohne Lungenentzündung.

Obwohl die Forscher die inspiratorische Muskelkraft als besten Parameter der Atemfunktion identifizierten, um Personen mit Querschnittlähmung mit Lungenentzündungsrisiko zu entdecken, basieren diese Daten auf einer retrospektiven Singlecenter-Datenanalyse ohne detaillierte Informationen zu Art, Zeitpunkt und Schweregrad der Lungenentzündung. Auch Daten zur Sterblichkeit durch Lungenentzündung und andere persönliche Parameter, die das Lungenentzündungsrisiko ebenfalls beeinflussen können (z. Rauchen, Bewegung, Beatmungsabhängigkeit etc.) fehlen in dieser Analyse.

Zielsetzung:

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der „Grenzwerte“ der inspiratorischen Muskelkraft als Prädiktor für Lungenentzündung bei Personen mit QSL (diagnostische Genauigkeit). Darüber hinaus sollten Lebensstil- und Behandlungsparameter sowie Personen- und Läsionsmerkmale als weitere potenzielle Determinanten einer Pneumonie sowie der Einfluss einer Pneumonie auf Lebensqualität und Mortalität evaluiert werden.

Bestimmung der Stichprobengröße:

Hinsichtlich der Ein- und Ausschlusskriterien haben die Prüfärzte eine realistische Anzahl von Probanden berechnet, die pro Jahr und Zentrum für diese Studie rekrutiert werden können, basierend auf der Anzahl der Patienten, die in den letzten Jahren in das entsprechende Zentrum aufgenommen wurden. Insgesamt werden die Prüfärzte etwa 250 Patienten pro Jahr für diese Studie rekrutieren können.

Bei einer erwarteten Anzahl von 625 Probanden über einen Rekrutierungszeitraum von 2,5 Jahren können die Forscher etwa 250 Fälle von Lungenentzündung entdecken (unter der Annahme einer Inzidenzrate von 40 % (6,7). Darüber hinaus sollte die vorgesehene Stichprobengröße von mindestens 250 Fällen pro diagnostischer Gruppe unter Berücksichtigung der diagnostischen Genauigkeit (d. h. Fläche unter der Kurve (AUC von 0,86 aus einer retrospektiven Studie als Referenz) ermöglichen, einen diagnostisch und klinisch relevanten Effekt (d. h. Veränderung) zu erkennen in AUC) von 0,07 bis 0,05 mit 95 % Konfidenzniveau und 80 % Power (18).

Kriterien für den Rücktritt:

Gründe, aus denen ein Teilnehmer das Projekt abbrechen muss:

• Widerruf der informierten Einwilligung
• Nichteinhaltung
• medizinische Komplikationen, die Messungen dieser Studie nicht zulassen
• Tod

Im Falle eines Abbruchs werden die bereits erfassten Daten für weitere Analysen verwendet. Alle Daten von Drop-out-Patienten werden nach der Analyse anonymisiert.

Die Untersucher werden alle Rücktrittsgründe der Teilnehmer melden und die Gründe qualitativ vergleichen.

Die Studie wird bei Nichtbeachtung nicht abgebrochen, es sei denn, die CTU Nottwil rät im Rahmen der Sicherheitsüberwachung anders. In diesem Fall wird die CTU Nottwil mit der Untersuchungsgruppe der Studie einen möglichen Stopp wegen Vergeblichkeit besprechen.

Die endgültige Entscheidung, die Studie zu beenden, trifft der Hauptprüfarzt der Studie RESCOM.

Risiko-Nutzen:

Die Patienten müssen maximal 4 Messsitzungen (abhängig vom Rehabilitationszeitpunkt) mit jeweils 15 min Messdauer durchführen. Daher wird die für diese Studie benötigte Zeit die Rehabilitation der eingeschlossenen Patienten nicht negativ beeinflussen. Atemmuskelkraftmessungen und Hustenkapazitätsmessungen sind nicht-invasiv und gehören ebenfalls zur klinischen Routine. Die Sicherheit dieser Messungen ist sehr hoch und nach bestem Wissen sind den Ermittlern keine unerwünschten Ereignisse aufgrund solcher Messungen bekannt.

Möglicher Nutzen des Projektergebnisses:

Mehr Wissen über Determinanten und Auswirkungen von Lungenentzündungen wird dazu beitragen, rehabilitative Strategien/Therapien anzupassen, um Patienten vor einer Lungenentzündung zu schützen und dadurch auch die Lebensqualität der Patienten und die Lebenserwartung zu erhöhen.

Methoden zur Minimierung von Bias:

Während der gesamten Studie wird die Codierung der Teilnehmer von den Study Nurses der jeweiligen Standorte durchgeführt, um das Datenmanagement und den Biostatistiker gegenüber den Studienbedingungen blind zu halten, solange die Datenbank geöffnet ist.

Die Kodierliste verbleibt für die gesamte Dauer der Studie bei den Study Nurses der jeweiligen Standorte. Die Kodierung erfolgt somit ohne Einflussnahme des Studienleiters oder der Bewerter.

Die Prüfärzte der Studie bemühen sich um eine vollständige Trennung der Personen, die an den Schritten vor der Aufnahme beteiligt sind, von denen, die an der Datenverwaltung und -analyse beteiligt sind.

Die Beurteilung der primären und sekundären Ergebnisse wird von einer Studienkrankenschwester ohne Einfluss auf die Datenanalyse durchgeführt. Alle Study Nurses durchlaufen ein fundiertes Assessment-Trainingsprogramm.

Eine Studienschwester gibt Daten in das secuTrial®-Datenmanagementsystem ein, damit der Biostatistiker die Daten analysieren kann, ohne Zugriff auf Informationen über die Herkunft oder die Namen der Teilnehmer zu haben.

Bewertung der Sicherheit und Berichterstattung:

Ein jährlicher Sicherheitsbericht wird der örtlichen Ethikkommission einmal jährlich über den örtlichen Ermittler vorgelegt.

Für multizentrische Studien enthält der jährliche Sicherheitsbericht Informationen von allen Standorten, einschließlich Informationen von Standorten ausserhalb der Schweiz. Der Sponsor-Ermittler bereitet es vor und reicht es dann an die teilnehmenden Ermittler weiter. Die teilnehmenden Ermittler reichen es bei den örtlichen Komitees ein.

Statistische Überlegungen:

Um die diagnostische Genauigkeit von Lungenfunktionsmarkern (insbesondere MIP) zur Vorhersage oder zum Ausschluss einer klinischen Pneumonie zu bewerten, werden die Forscher zeitgemäße Receiver-Operating-Characteristic-(ROC)-Analysetechniken verwenden, die eine Anpassung von Kovariateneffekten ermöglichen. Univariable und multivariable Regressionsmodelle werden verwendet, um das primäre Ergebnis und die sekundären Ergebnisse zu bewerten. Multivariable Modellierung im Vergleich zu univariabler Modellierung wird es den Ermittlern grundsätzlich ermöglichen, den relativen Beitrag verschiedener Prädiktoren (oder Risikofaktoren) zum interessierenden Ergebnis zu untersuchen, während gleichzeitig auf mögliche Verwirrung durch andere Faktoren kontrolliert wird. Multivariable Modelle können ferner verwendet werden, um die Effektmodifikation (Wechselwirkung) sowie die Mediation zu untersuchen.

Fehlende Daten:

Regressionsanalysen des primären Endpunkts und der sekundären Endpunkte können unter fehlenden Daten leiden, was zu Verzerrungen und Informationsverlusten in Analysen führen kann, die auf Studienteilnehmer mit vollständigen Daten beschränkt sind („Komplettfallanalysen“). Um fehlende Daten in fortgeschrittenen Regressionsanalysen angemessen zu berücksichtigen, werden die Ermittler multiple Imputationstechniken sowie eine iterative Imputationsmethode (missForest) auf der Grundlage einer zufälligen Gesamtstruktur verwenden. Aufgrund der relativ hohen erwarteten Stichprobengröße wird die Analyse in bestimmte Untergruppen (z. Vollständigkeit der Läsion, Para-/Tetraplegie, Art der Lungenentzündung). Für die Mortalität werden flexible parametrische Modellierung von Überlebensdaten) und andere sekundäre Outcome-Analysen durchgeführt.

Datenverarbeitung und Aufzeichnung/ Archivierung Das Datenmanagementsystem secuTrìal (iAS, Berlin, Deutschland), ein webbasiertes Datenerfassungs- und -verwaltungssystem, wird verwendet. Das System wird auf einem Server des Schweizer Paraplegiker-Zentrums gehostet.

Der Projektaufbau und die eCRFs werden vom Datenmanager des Schweizer Paraplegiker-Zentrums, Clinical Trial Unit, vor der Freigabe in die Produktivumgebung anhand eines benutzerdefinierten Testprotokolls getestet.

Jeder Mitarbeiter ist für jeden CRF-Eintrag autorisiert und durch die auf dem CRF vermerkten Initialen kann der Prüfer nachträglich identifiziert werden. Die Daten zum CRF werden später in die secuTrial-Datenbank (iAS, Berlin, Deutschland) eingepflegt.

Eine Person wird die Daten aus dem CRF-Papierformular in die secuTrial-Datenbank eingeben. Eine zweite Person kontrolliert die Richtigkeit der Daten im secuTrial und der Studienleiter gibt die Daten abschließend zur Archivierung frei.

Die Clinical Trial Unit wird nur 2 Personen pro Zentrum Zugriff gewähren: Person A erhält Zugriff für die Dateneingabe und -kontrolle und der lokale Prüfer (Person B) für die Datenfreigabe.

Zur Förderung der Datenqualität werden im Datenerfassungssystem Plausibilitätsregeln etabliert. Darüber hinaus werden die Daten vor Abschluss der Dateneingabe überprüft und verifiziert.

Verschlüsselte Daten werden aus dem Datenmanagementsystem zur Analyse in Statistiksoftware exportiert.

Datenschutz:

Projektdaten werden streng vertraulich behandelt und sind nur autorisiertem Personal zugänglich.

Der direkte Zugriff auf Quelldokumente wird für Überwachungs-, Audit- oder Inspektionszwecke gestattet.

Das Datenmanagementsystem ermöglicht es, Rollen für die Dateneingabe, -verifizierung, -validierung und -verwaltung zu definieren. Ein Audit Trail dokumentiert alle Eingaben und Änderungen im System und von wem.

Personenbezogene Daten der teilnehmenden Probanden, die eine Identifizierung einer Person zulassen, werden weder auf einem Server oder Personal Computer gespeichert, noch werden Namen von Probanden an das Hauptstudienzentrum in Nottwil übermittelt. Diese Daten werden auf Papier ausgedruckt und in einem verschlossenen Datenspeicherraum mit eingeschränktem Zugang in jedem teilnehmenden Zentrum aufbewahrt. Eine anonyme Identifikationsnummer ermöglicht es, die in das System eingegebenen Daten zu verknüpfen, jedoch nur von jedem Zentrum für seine eigenen Themen. Im elektronischen Datenerfassungs- und Verwaltungssystem werden nur anonyme Daten gespeichert. Verschlüsselte Daten werden aus dem Datenmanagementsystem zur Analyse in Statistiksoftware exportiert.

Zu Zwecken der Datenüberprüfung können autorisierte Vertreter einer zuständigen Behörde (z. B. einer Ethikkommission) direkten Zugang zu Teilen der Krankenakten verlangen, die für das Projekt relevant sind, einschließlich der Krankengeschichte der Teilnehmer.