Inspiratorisk styrka och andningskomplikationer efter SCI-skada (RESCOM)

Bakgrund:

En ryggmärgsskada (SCI) leder ofta till förlamning av andningsmusklerna (1), vilket orsakar en minskning av inandningsvolymen och följaktligen begränsar de volymer före hosta som behövs för att ge en effektiv hosta (2). Förmågan att hosta är avgörande för luftvägsrensning (3). Med nedsatt hostkapacitet ökar risken för lunginflammation (1). Lunginflammation är fortfarande bland de vanligaste dödsorsakerna i SCI-populationen (4, 5). Vid akut SCI drabbas upp till 80 % av patienterna av respiratoriska komplikationer (6) och i 51 % av dessa fall uppstår lunginflammation (7), vilket motsvarar en kumulativ lunginflammationsincidens på cirka 40 %. Tyvärr är prediktorer för lunginflammation i SCI fortfarande dåligt förstådda (6).

Såvitt utredarna vet finns det tre studier på prediktorer för lunginflammation i SCI-populationen (8, 9).

Två av dessa studier koncentrerade sig på faktorer som skada och chockallvarlighet (9) eller identifierade skadans nivå och fullständighet som den grundläggande kliniska enheten som förutsäger lungkomplikationer (8).

Båda studierna undersökte dock inte potentiellt modifierbara faktorer. Den tredje studien fokuserade på potentiellt modifierbara faktorer, såsom lungfunktion, men täckte inte respiratorisk muskelstyrka och definierade inte inkluderandet av andningskomplikationer exakt (10). Därför, för att underlätta framtida evidensbaserade strategier för att minska risken för lunginflammation vid akut SCI, behövs därför akuta studier som syftar till att identifiera modifierbara riskfaktorer för lunginflammation.

Det aktuella forskningsförslaget är inriktat på specifika parametrar för andningsfunktion som kan tänkas vara avgörande för risken för lunginflammation samt modifierbara genom andningsmuskelträning (11,12). I en nyligen genomförd studie (EKNZ 2014-293; accepterad för publicering inom respiratorisk vård) utvärderade forskarna olika andningsfunktionsparametrar och identifierade inspiratorisk muskelstyrka som en pålitlig diskriminator mellan individer med och de utan lunginflammation.

Även om utredarna identifierade inspiratorisk muskelstyrka som den bästa parametern för andningsfunktion för att upptäcka individer med SCI i riskzonen för lunginflammation, är dessa data baserade på en retrospektiv dataanalys i singelcenter utan någon detaljerad information om typen, tidpunkten och svårighetsgraden av lunginflammation. Även data om dödlighet på grund av lunginflammation och andra personliga parametrar som också kan påverka risken för lunginflammation (t. rökning, träning, mekaniskt ventilationsberoende etc.) saknas i denna analys.

Mål:

Huvudsyftet med denna studie är att utvärdera "cut-off nivåer" av inspiratorisk muskelstyrka som prediktor för lunginflammation hos individer med SCI (diagnostisk noggrannhet). Dessutom för att utvärdera livsstils- och behandlingsparametrar samt personliga och lesionsegenskaper som ytterligare potentiella bestämningsfaktorer för lunginflammation såväl som effekten av lunginflammation på livskvalitet och dödlighet.

Bestämning av provstorlek:

När det gäller in- och uteslutningskriterierna har utredarna gjort en beräkning av ett realistiskt antal försökspersoner som kan rekryteras till denna studie per år och center, baserat på antalet patienter som tagits in på motsvarande center under de senaste åren. Totalt sett kommer utredarna att kunna rekrytera cirka 250 patienter per år till denna studie.

Med ett förväntat antal på 625 försökspersoner under en rekryteringsperiod på 2,5 år kan utredarna upptäcka cirka 250 fall av lunginflammation (under antagandet om en incidens på 40 % (6,7). Dessutom, med den diagnostiska noggrannheten (dvs. arean under kurvan (AUC på 0,86 från en retrospektiv studie som referens, bör den tänkta provstorleken på minst 250 fall per diagnostisk grupp göra det möjligt att upptäcka en diagnostiskt och kliniskt relevant effekt (d.v.s. förändring) i AUC) på 0,07 till 0,05 med 95 % konfidensnivå och 80 % effekt (18).

Kriterier för uttag:

Skäl till varför en deltagare måste avbryta projektet:

• återkallande av informerat samtycke
• bristande efterlevnad
• medicinska komplikationer som inte tillåter mätningar av denna studie
• död

Vid avhopp kommer redan registrerade data att användas för vidare analyser. All data om avhoppade patienter kommer att anonymiseras efter analys.

Utredarna kommer att rapportera alla skäl till att deltagarna drar sig tillbaka och jämföra skälen kvalitativt.

Studien kommer inte att stoppas i händelse av meningslöshet, såvida inte CTU Nottwil under loppet av säkerhetsövervakningen rekommenderar annat. I det här fallet kommer CTU Nottwil att diskutera potentiella stopp för meningslöshet med studiens forskargrupp.

Det slutliga beslutet att avsluta studien fattas av huvudutredaren för studien RESCOM.

Risk-fördelar:

Patienterna måste utföra maximalt 4 mätsessioner (beroende på tidpunkten för rehabilitering) med 15 minuters mätning vardera. Därför kommer den tid som behövs för denna studie inte att negativt påverka rehabiliteringen av inkluderade patienter. Mätningar av andningsmuskelstyrka och hostkapacitetsmätningar är icke-invasiva och ingår också i klinisk rutin. Säkerheten för dessa mätningar är mycket hög och så vitt vi vet är utredarna inte medvetna om några negativa händelser på grund av sådana mätningar.

Möjlig nytta av projektresultat:

Ökad kunskap om bestämningsfaktorer och effekter av lunginflammation kommer att bidra till att anpassa rehabiliteringsstrategier/terapi för att förebygga patienter från lunginflammation och därigenom också öka patienternas livskvalitet och förväntad livslängd.

Metoder för att minimera partiskhet:

Under hela studien kommer kodningen av deltagarna att utföras av studiesjuksköterskorna på varje plats för att hålla datahanteringen och biostatistikern blind mot studietillståndet så länge databasen är öppen.

Kodningslistan finns kvar hos studiesköterskorna på varje plats under hela studiens varaktighet. Således kommer kodning att utföras utan inflytande från huvudutredaren eller bedömarna.

Studieutredarna kommer att sträva efter fullständig separation av de individer som är involverade i stegen före registreringen från de som är involverade i datahantering och analys.

Bedömningar av primära och sekundära utfall kommer att utföras av en studiesköterska utan påverkan på dataanalys. Alla studiesjuksköterskor kommer att gå igenom ett djupgående bedömningsprogram.

En studiesköterska kommer att lägga in data i datahanteringssystemet secuTrial® så att biostatistikern kan analysera data utan att ha tillgång till information om ursprung eller namn på deltagarna.

Bedömning av säkerhet och rapportering:

En årlig säkerhetsrapport kommer att lämnas en gång om året till den lokala etiska kommittén via lokal utredare.

För multicenterstudier innehåller den årliga säkerhetsrapporten information från alla platser inklusive information från platser utanför Schweiz. Sponsor-utredaren förbereder den och skickar den sedan till de deltagande utredarna. De deltagande utredarna lämnar in det till de lokala kommittéerna.

Statistiska överväganden:

För att utvärdera den diagnostiska noggrannheten hos markörer för lungfunktion (särskilt MIP) för att förutsäga eller utesluta klinisk lunginflammation kommer utredarna att använda moderna analystekniker för mottagaroperationskarakteristika (ROC) som möjliggör justering av kovariateffekter. Univariabel och multivariabel regressionsmodellering kommer att användas för att utvärdera det primära och sekundära resultatet. Multivariabel modellering jämfört med univariabel modellering kommer i huvudsak att tillåta utredarna att undersöka det relativa bidraget av olika prediktorer (eller riskfaktorer) till resultatet av intresse, samtidigt som de kontrollerar för potentiell förvirring av andra faktorer. Multivariabla modeller kan vidare användas för att undersöka effektmodifiering (interaktion) såväl som mediation.

Saknar data:

Regressionsanalyser av det primära och sekundära utfallet kan lida av att data saknas, vilket kan orsaka bias och förlust av information i analyser som är begränsade till studiedeltagare med fullständig data ("kompletta fallanalyser"). För att korrekt redogöra för saknade data i avancerade regressionsanalyser kommer utredarna att använda flera imputeringstekniker samt en iterativ imputeringsmetod (missForest) baserad på en slumpmässig skog. På grund av den relativt höga förväntade provstorleken kommer analysen att delas upp i specifika undergrupper (t.ex. fullständighet av lesionen, para-/tetraplegi, typ av lunginflammation). För dödlighet kommer flexibel parametrisk modellering av överlevnadsdata) och andra sekundära utfallsanalyser att utföras.

Datahantering och arkivering/arkivering Det sekuTrìala datahanteringssystemet (iAS, Berlin, Tyskland), ett webbaserat datafångst- och hanteringssystem, kommer att användas. Systemet ligger på en server hos Swiss Paraplegic Centre.

Projektuppsättningen och eCRF:er kommer att testas av datachefen för Swiss Paraplegic Center, Clinical Trial Unit innan de släpps ut i den produktiva miljön med hjälp av ett anpassat testprotokoll.

Varje anställd är auktoriserad för varje CRF-inträde och med initialer noterade på CRF kan utredaren sedan identifieras. Uppgifterna om CRF kommer senare att läggas in i SecuTrial-databasen (iAS, Berlin, Tyskland).

En person kommer att ange data från CRF-pappersformuläret i secuTrial-databasen. En andra person kommer att kontrollera riktigheten av uppgifterna i säkerhetsprövningen och huvudutredaren kommer slutligen att släppa data för arkivlagring.

Enheten för kliniska prövningar kommer endast att ge åtkomst till 2 personer per center: Person A kommer att få åtkomst för datainmatning och kontroll och den lokala utredaren (Person B) för datautsläpp.

Sannolikhetsregler kommer att fastställas i datafångstsystemet för att främja datakvaliteten. Dessutom kommer data att granskas och verifieras innan datainmatningen slutförs.

Krypterad data kommer att exporteras från datahanteringssystemet för analys i statistikprogramvara.

Dataskydd:

Projektdata kommer att hanteras med största diskretion och endast vara tillgänglig för behörig personal.

Direkt åtkomst till källdokument kommer att tillåtas för övervakning, revisioner eller inspektioner.

Datahanteringssystemet tillåter att definiera roller för datainmatning, verifiering, validering och hantering. En revisionsspår dokumenterar alla inmatningar och ändringar som gjorts i systemet och av vem.

Personuppgifter från deltagande ämnen som gör det möjligt att identifiera en individ, kommer inte att lagras på en server eller persondator, och inga namn på ämnen kommer inte heller att överföras till huvudstudiecentret i Nottwil. Dessa data kommer att skrivas ut på papper och lagras i ett låst datalagringsrum med begränsad åtkomst i varje deltagande center. Ett anonymt identifikationsnummer gör det möjligt att ansluta data som matas in i systemet, men endast av varje center för sina egna ämnen. Endast anonyma uppgifter kommer att lagras i det elektroniska datafångst- och hanteringssystemet. Krypterad data kommer att exporteras från datahanteringssystemet för analys i statistikprogramvara.

För dataverifieringsändamål kan auktoriserade representanter för en behörig myndighet (t.ex. en etisk kommitté) kräva direkt tillgång till delar av journalerna som är relevanta för projektet, inklusive deltagarnas medicinska historia.