Forza inspiratoria e complicanze respiratorie dopo lesioni da SCI (RESCOM)

Sfondo:

Una lesione del midollo spinale (SCI) porta spesso alla paralisi dei muscoli respiratori (1), che provoca una diminuzione del volume inspiratorio e di conseguenza limita i volumi pre-tosse necessari per produrre una tosse efficace (2). La capacità di tossire è essenziale per la clearance delle vie aeree (3). Con una capacità di tosse ridotta, aumenta il rischio di polmonite (1). La polmonite è ancora tra le principali cause di morte nella popolazione con LM (4, 5). Nella LM acuta, fino all'80% dei pazienti è affetto da complicanze respiratorie (6) e nel 51% di questi casi si verifica polmonite (7), corrispondente a un tasso cumulativo di incidenza di polmonite di circa il 40%. Sfortunatamente, i predittori di polmonite nella LM sono ancora poco conosciuti (6).

A conoscenza dei ricercatori, ci sono tre studi sui predittori di polmonite nella popolazione con LM (8, 9).

Due di questi studi si sono concentrati sui fattori della lesione e sulla gravità dello shock (9) o hanno identificato il livello e la completezza della lesione come l'entità clinica fondamentale predittiva delle complicanze polmonari (8).

Tuttavia, entrambi gli studi non hanno esaminato i fattori potenzialmente modificabili. Il terzo studio si è concentrato su fattori potenzialmente modificabili, come la funzione polmonare, ma non ha coperto la forza dei muscoli respiratori e non ha definito con precisione l'inclusione delle complicanze respiratorie (10). Pertanto, per facilitare future strategie basate sull'evidenza per ridurre il rischio di polmonite nella LM acuta, sono urgentemente necessari studi mirati sulla prevenzione che mirino a identificare i fattori di rischio modificabili per la polmonite.

L'attuale proposta di ricerca è mirata a parametri specifici della funzione respiratoria che sono plausibilmente determinanti del rischio di polmonite e modificabili dall'allenamento dei muscoli respiratori (11,12). In uno studio recente (EKNZ 2014-293; accettato per la pubblicazione in Respiratory Care) i ricercatori hanno valutato vari parametri della funzione respiratoria e identificato la forza dei muscoli inspiratori come discriminante affidabile tra individui con e senza polmonite.

Sebbene i ricercatori abbiano identificato la forza dei muscoli inspiratori come miglior parametro della funzione respiratoria per scoprire individui con LM a rischio di polmonite, questi dati si basano su un'analisi retrospettiva dei dati di un singolo centro senza alcuna informazione dettagliata sul tipo, punto temporale e gravità della polmonite. Anche i dati sulla mortalità dovuta a polmonite e altri parametri personali che possono influenzare anche il rischio di polmonite (ad es. fumo, esercizio fisico, dipendenza dalla ventilazione meccanica ecc.) mancano in questa analisi.

Obbiettivo:

L'obiettivo principale di questo studio è valutare i "livelli di cut-off" della forza dei muscoli inspiratori come predittori di polmonite in individui con LM (accuratezza diagnostica). Inoltre, per valutare i parametri dello stile di vita e del trattamento, nonché le caratteristiche personali e della lesione come ulteriori potenziali determinanti della polmonite, nonché l'impatto della polmonite sulla qualità della vita e sulla mortalità.

Determinazione della dimensione del campione:

Per quanto riguarda i criteri di inclusione ed esclusione, i ricercatori hanno calcolato un numero realistico di soggetti che possono essere reclutati per questo studio per anno e centro, in base al numero di pazienti ricoverati nel centro corrispondente negli ultimi anni. Complessivamente, i ricercatori saranno in grado di reclutare circa 250 pazienti all'anno per questo studio.

Con un numero previsto di 625 soggetti in un periodo di reclutamento di 2,5 anni, i ricercatori possono rilevare circa 250 casi di polmonite (presupponendo un tasso di incidenza del 40% (6,7). Inoltre, prendendo come riferimento l'accuratezza diagnostica (cioè l'area sotto la curva (AUC di 0,86 da uno studio retrospettivo), la dimensione del campione prevista di almeno 250 casi per gruppo diagnostico dovrebbe consentire di rilevare un effetto diagnosticamente e clinicamente rilevante (cioè il cambiamento in AUC) da 0,07 a 0,05 con un livello di confidenza del 95% e una potenza dell'80% (18).

Criteri per il recesso:

Motivi per i quali un partecipante deve interrompere il progetto:

• revoca del consenso informato
• inadempienza
• complicazioni mediche che non consentono misurazioni di questo studio
• morte

In caso di abbandono, i dati già registrati saranno utilizzati per ulteriori analisi. Tutti i dati dei pazienti drop-out saranno resi anonimi dopo l'analisi.

Gli investigatori riporteranno tutti i motivi del ritiro dei partecipanti e confronteranno qualitativamente i motivi.

Lo studio non verrà interrotto in caso di inutilità, a meno che il CTU Nottwil nel corso del monitoraggio della sicurezza non dia indicazioni contrarie. In questo caso, il CTU Nottwil discuterà con il gruppo degli investigatori dello studio l'eventuale arresto per futilità.

La decisione finale di terminare lo studio è presa dal Principal Investigator dello studio RESCOM.

Rischio-beneficio:

I pazienti devono eseguire un massimo di 4 sessioni di misurazione (a seconda del tempo di riabilitazione) con 15 minuti di misurazioni ciascuna. Pertanto il tempo necessario per questo studio non influenzerà negativamente la riabilitazione dei pazienti inclusi. Le misurazioni della forza dei muscoli respiratori e della capacità della tosse non sono invasive e fanno anche parte della routine clinica. La sicurezza di queste misurazioni è molto elevata e, per quanto ne sappiamo, i ricercatori non sono a conoscenza di alcun evento avverso dovuto a tali misurazioni.

Potenziale vantaggio del risultato del progetto:

Una maggiore conoscenza dei determinanti e degli effetti della polmonite contribuirà ad adattare le strategie/terapie riabilitative per prevenire la polmonite nei pazienti e quindi aumentare anche la qualità della vita dei pazienti e l'aspettativa di vita.

Metodi per minimizzare i bias:

Durante lo studio, la codifica dei partecipanti sarà condotta dagli infermieri dello studio di ciascun sito al fine di mantenere la gestione dei dati e il biostatistico ciechi rispetto alle condizioni dello studio fintanto che il database è aperto.

La lista di codifica rimane presso gli infermieri dello studio di ciascuna sede per l'intera durata dello studio. Pertanto, la codifica sarà condotta senza alcuna influenza del ricercatore principale o dei valutatori.

Gli investigatori dello studio si adopereranno per la completa separazione delle persone coinvolte nelle fasi prima dell'arruolamento da quelle coinvolte nella gestione e analisi dei dati.

Le valutazioni degli esiti primari e secondari saranno condotte da un'infermiera dello studio senza alcuna influenza sull'analisi dei dati. Tutti gli infermieri dello studio seguiranno un profondo programma di formazione sulla valutazione.

Un'infermiera dello studio inserirà i dati nel sistema di gestione dei dati secuTrial® in modo che il biostatistico possa analizzare i dati senza avere accesso alle informazioni sull'origine o ai nomi dei partecipanti.

Valutazione della sicurezza e reporting:

Un rapporto annuale sulla sicurezza sarà presentato una volta all'anno al comitato etico locale tramite il ricercatore locale.

Per gli studi multicentrici, il rapporto annuale sulla sicurezza contiene informazioni provenienti da tutti i siti, comprese informazioni provenienti da siti al di fuori della Svizzera. Lo Sponsor-Investigatore lo prepara e poi lo sottopone agli Investigatori partecipanti. Gli investigatori partecipanti lo sottopongono ai comitati locali.

Considerazioni statistiche:

Per valutare l'accuratezza diagnostica dei marcatori della funzione polmonare (in particolare MIP) per prevedere o escludere la polmonite clinica, i ricercatori utilizzeranno tecniche di analisi delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC) contemporanee che consentono la regolazione degli effetti della covariata. Verranno utilizzati modelli di regressione univariata e multivariata per valutare l'esito primario e gli esiti secondari. La modellazione multivariabile rispetto alla modellazione univariabile consentirà principalmente ai ricercatori di indagare sul contributo relativo di diversi predittori (o fattori di rischio) al risultato di interesse, controllando al contempo il potenziale confondimento da parte di altri fattori. I modelli multivariabili possono inoltre essere utilizzati per esaminare la modifica degli effetti (interazione) e la mediazione.

Dati mancanti:

Le analisi di regressione dell'esito primario e degli esiti secondari possono soffrire di dati mancanti, che possono causare bias e perdita di informazioni nelle analisi che sono limitate ai partecipanti allo studio con dati completi ("analisi di casi completi"). Per tenere adeguatamente conto dei dati mancanti nelle analisi di regressione avanzate, i ricercatori utilizzeranno più tecniche di imputazione e un metodo di imputazione iterativo (missForest) basato su una foresta casuale. A causa delle dimensioni del campione previste relativamente elevate, l'analisi sarà suddivisa in sottogruppi specifici (ad es. completezza della lesione, para-/tetraplegia, tipo di polmonite). Per la mortalità saranno eseguiti modelli parametrici flessibili dei dati di sopravvivenza) e altre analisi di esito secondarie.

Gestione dei dati e conservazione/archiviazione dei dati Verrà utilizzato il sistema di gestione dei dati secuTrìal (iAS, Berlino, Germania), un sistema di acquisizione e gestione dei dati basato sul web. Il sistema è ospitato su un server del Centro svizzero per paraplegici.

L'impostazione del progetto e le eCRF saranno testate dal Data Manager del Centro svizzero per paraplegici, Unità di sperimentazione clinica prima del rilascio nell'ambiente produttivo utilizzando un protocollo di test personalizzato.

Ogni membro del personale è autorizzato a qualsiasi voce CRF e mediante le iniziali annotate sulla CRF l'investigatore può essere successivamente identificato. I dati sul CRF verranno successivamente inseriti nel database secuTrial (iAS, Berlino, Germania).

Una persona inserirà i dati dal modulo cartaceo CRF nel database secuTrial. Una seconda persona controllerà la correttezza dei dati nel secuTrial e l'investigatore principale rilascerà infine i dati per l'archiviazione.

L'Unità di Sperimentazione Clinica darà accesso solo a 2 persone per centro: la Persona A avrà accesso per l'inserimento e il controllo dei dati e l'investigatore locale (Persona B) per il rilascio dei dati.

Verranno stabilite regole di plausibilità nel sistema di acquisizione dei dati per promuovere la qualità dei dati. Inoltre, i dati saranno esaminati e verificati prima del completamento dell'inserimento dei dati.

I dati crittografati verranno esportati dal sistema di gestione dei dati per l'analisi nel software statistico.

Protezione dati:

I dati del progetto saranno trattati con la massima discrezione e saranno accessibili solo al personale autorizzato.

Sarà consentito l'accesso diretto ai documenti di origine a fini di monitoraggio, audit o ispezioni.

Il sistema di gestione dei dati consente di definire i ruoli per l'inserimento, la verifica, la convalida e la gestione dei dati. Un audit trail documenta tutte le voci e le modifiche apportate nel sistema e da chi.

I dati personali dei soggetti partecipanti che consentono di identificare un individuo, non verranno memorizzati su server o personal computer, né verranno trasmessi nominativi di soggetti al centro studi principale di Nottwil. Questi dati saranno stampati su carta e archiviati in un deposito dati chiuso a chiave con accesso limitato in ogni centro partecipante. Un numero identificativo anonimo consentirà di collegare i dati inseriti nel sistema, ma solo da ciascun centro per i propri soggetti. Solo i dati anonimi saranno archiviati nel sistema elettronico di acquisizione e gestione dei dati. I dati crittografati verranno esportati dal sistema di gestione dei dati per l'analisi nel software statistico.

Ai fini della verifica dei dati, i rappresentanti autorizzati di un'autorità competente (ad esempio un comitato etico) possono richiedere l'accesso diretto a parti delle cartelle cliniche rilevanti per il progetto, compresa la storia medica dei partecipanti.