Inspiratorisk styrke og respiratoriske komplikationer efter SCI-skade (RESCOM)

Baggrund:

En rygmarvsskade (SCI) fører ofte til lammelse af åndedrætsmuskulaturen (1), hvilket forårsager et fald i inspiratorisk volumen og som følge heraf begrænser de mængder før hoste, der er nødvendige for at frembringe en effektiv hoste (2). Evnen til at hoste er afgørende for luftvejsclearance (3). Ved nedsat hostekapacitet øges risikoen for lungebetændelse (1). Lungebetændelse er stadig blandt de førende dødsårsager i SCI-populationen (4, 5). Ved akut SCI er op til 80 % af patienterne ramt af respiratoriske komplikationer (6), og i 51 % af disse tilfælde forekommer lungebetændelse (7), svarende til en kumulativ lungebetændelseshyppighed på omkring 40 %. Desværre er prædiktorer for lungebetændelse i SCI stadig dårligt forstået (6).

Så vidt efterforskerne ved, er der tre undersøgelser af prædiktorer for lungebetændelse i SCI-populationen (8, 9).

To af disse undersøgelser koncentrerede sig om faktorer af skade og shocks sværhedsgrad (9) eller identificerede skadens niveau og fuldstændighed som den fundamentale kliniske enhed, der forudsiger lungekomplikationer (8).

Begge undersøgelser undersøgte dog ikke potentielt modificerbare faktorer. Den tredje undersøgelse fokuserede på potentielt modificerbare faktorer, såsom lungefunktion, men dækkede ikke respiratorisk muskelstyrke og definerede ikke inklusion af respiratoriske komplikationer præcist (10). For at lette fremtidige evidensbaserede strategier til at reducere risikoen for lungebetændelse ved akut SCI er der derfor et presserende behov for forebyggelsesmålrettede undersøgelser, der sigter mod at identificere modificerbare risikofaktorer for lungebetændelse.

Det aktuelle forskningsforslag er rettet mod specifikke parametre for åndedrætsfunktion, der kan tænkes at være bestemmende for lungebetændelsesrisikoen såvel som kan modificeres ved respiratorisk muskeltræning (11,12). I en nylig undersøgelse (EKNZ 2014-293; accepteret til publikation i respiratorisk behandling) evaluerede efterforskerne forskellige respiratoriske funktionsparametre og identificerede inspiratorisk muskelstyrke som en pålidelig diskriminator mellem individer med og dem uden lungebetændelse.

Selvom efterforskerne identificerede inspiratorisk muskelstyrke som den bedste parameter for respiratorisk funktion til at opdage personer med SCI i risiko for lungebetændelse, er disse data baseret på en retrospektiv singlecenter-dataanalyse uden nogen detaljeret information om typen, tidspunktet og sværhedsgraden af ​​lungebetændelse. Også data om dødelighed som følge af lungebetændelse og andre personlige parametre, der også kan påvirke risikoen for lungebetændelse (f. rygning, motion, mekanisk ventilationsafhængighed osv.) mangler i denne analyse.

Objektiv:

Hovedformålet med denne undersøgelse er at evaluere 'cut-off niveauer' af inspiratorisk muskelstyrke som prædiktor for lungebetændelse hos personer med SCI (diagnostisk nøjagtighed). Derudover at evaluere livsstils- og behandlingsparametre samt personlige- og læsionskarakteristika som yderligere potentielle determinanter for lungebetændelse samt lungebetændelses indvirkning på livskvalitet og dødelighed.

Bestemmelse af prøvestørrelse:

Med hensyn til in- og eksklusionskriterierne har investigatorerne foretaget en beregning af et realistisk antal forsøgspersoner, der kan rekrutteres til denne undersøgelse pr. år og center, baseret på antallet af patienter indlagt på det tilsvarende center i løbet af de seneste år. Samlet set vil efterforskerne være i stand til at rekruttere omkring 250 patienter om året til denne undersøgelse.

Med et forventet antal på 625 forsøgspersoner over en 2,5 års rekrutteringsperiode, kan efterforskerne opdage omkring 250 tilfælde af lungebetændelse (under antagelsen om en 40% forekomstrate (6,7). Hvis man tager den diagnostiske nøjagtighed (dvs. arealet under kurven (AUC på 0,86 fra en retrospektiv undersøgelse som reference), bør den forudsete stikprøvestørrelse på mindst 250 tilfælde pr. diagnostisk gruppe give mulighed for at påvise en diagnostisk og klinisk relevant effekt (dvs. ændring) i AUC) på 0,07 til 0,05 med 95 % konfidensniveau og 80 % effekt (18).

Kriterier for tilbagetrækning:

Årsager til, at en deltager skal stoppe fra projektet:

• tilbagekaldelse af informeret samtykke
• manglende overholdelse
• medicinske komplikationer, som ikke tillader målinger af denne undersøgelse
• død

I tilfælde af frafald vil de allerede registrerede data blive brugt til yderligere analyser. Alle data om frafaldspatienter vil blive anonymiseret efter analyse.

Efterforskerne vil rapportere alle årsager til tilbagetrækning af deltagerne og sammenligne årsagerne kvalitativt.

Undersøgelsen vil ikke blive stoppet i tilfælde af nytteløshed, medmindre CTU Nottwil i løbet af sikkerhedsovervågningen tilråder andet. I dette tilfælde vil CTU Nottwil diskutere potentielle stop for nytteløshed med undersøgelsens efterforskergruppe.

Den endelige beslutning om at afslutte undersøgelsen træffes af den primære investigator for undersøgelsens RESCOM.

Risiko-fordele:

Patienterne skal maksimalt udføre 4 målesessioner (afhængig af genoptræningstidspunktet) med 15 minutters målinger hver. Derfor vil den nødvendige tid til denne undersøgelse ikke påvirke rehabiliteringen af ​​inkluderede patienter negativt. Målinger af respiratorisk muskelstyrke og hostekapacitetsmålinger er ikke-invasive og også en del af den kliniske rutine. Sikkerheden ved disse målinger er meget høj, og efter vores bedste overbevisning er efterforskerne ikke opmærksomme på nogen uønskede hændelser på grund af sådanne målinger.

Potentielle fordele ved projektresultat:

Øget viden om determinanter og effekter af lungebetændelse vil hjælpe med at tilpasse rehabiliterende strategier/terapi for at forebygge patienter i lungebetændelse og dermed også øge patienternes livskvalitet og forventet levetid.

Metoder til at minimere bias:

Under hele undersøgelsen vil kodningen af ​​deltagerne blive udført af undersøgelsessygeplejerskerne på hvert sted for at holde datahåndteringen og biostatistikeren blinde over for undersøgelsestilstanden, så længe databasen er åben.

Kodningslisten forbliver hos undersøgelsessygeplejerskerne på hvert sted under hele undersøgelsens varighed. Kodning vil således blive udført uden indflydelse fra hovedefterforskeren eller bedømmerne.

Undersøgelsens efterforskere vil stræbe efter fuldstændig adskillelse af de personer, der er involveret i trinene før tilmelding, fra dem, der er involveret i datahåndtering og analyse.

Vurderinger af primære og sekundære resultater vil blive udført af en undersøgelsessygeplejerske uden indflydelse på dataanalyse. Alle studiesygeplejersker vil gennemgå et dybtgående evalueringsuddannelsesprogram.

En undersøgelsessygeplejerske vil indtaste data i secuTrial® datastyringssystemet, så biostatistikeren kan analysere dataene uden at have adgang til oplysninger om oprindelse eller navne på deltagere.

Vurdering af sikkerhed og rapportering:

En årlig sikkerhedsrapport vil blive indsendt en gang om året til den lokale etiske komité via den lokale efterforsker.

For multicenterundersøgelser indeholder den årlige sikkerhedsrapport information fra alle websteder, herunder oplysninger fra websteder uden for Schweiz. Sponsor-undersøgeren forbereder det og sender det derefter til de deltagende efterforskere. De deltagende efterforskere forelægger det for de lokale udvalg.

Statistiske overvejelser:

For at evaluere den diagnostiske nøjagtighed af markører for lungefunktion (især MIP) til at forudsige eller udelukke klinisk lungebetændelse vil efterforskerne bruge moderne receiver operation characteristic (ROC) analyseteknikker, der tillader justering af covariate effekter. Univariabel og multivariabel regressionsmodellering vil blive brugt til at evaluere det primære og sekundære udfald. Multivariabel modellering sammenlignet med univariabel modellering vil principielt give efterforskerne mulighed for at undersøge det relative bidrag fra forskellige forudsigere (eller risikofaktorer) til resultatet af interesse, mens de kontrollerer for potentiel forvirring af andre faktorer. Multivariable modeller kan yderligere bruges til at undersøge effektmodifikation (interaktion) såvel som mediation.

Manglende data:

Regressionsanalyser af det primære og sekundære udfald kan lide af manglende data, hvilket kan forårsage skævhed og tab af information i analyser, der er begrænset til undersøgelsesdeltagere med fuldstændige data ("komplete case-analyser"). For at tage højde for manglende data i avancerede regressionsanalyser vil efterforskerne bruge flere imputationsteknikker samt en iterativ imputationsmetode (missForest) baseret på en tilfældig skov. På grund af den relativt høje forventede prøvestørrelse vil analysen blive opdelt i specifikke undergrupper (f. fuldstændighed af læsionen, para-/tetraplegi, type lungebetændelse). For dødelighed vil der blive udført fleksibel parametrisk modellering af overlevelsesdata) og andre sekundære udfaldsanalyser.

Datahåndtering og registrering/arkivering Det sekuTrìal data management system (iAS, Berlin, Tyskland), et webbaseret datafangst og management system, vil blive brugt. Systemet er hostet på en server fra Swiss Paraplegic Centre.

Projektets opsætning og eCRF'er vil blive testet af datachefen for Swiss Paraplegic Center, Clinical Trial Unit før udgivelsen til det produktive miljø ved hjælp af en tilpasset testprotokol.

Hver medarbejder er autoriseret til enhver CRF-indgang, og ved initialer noteret på CRF kan investigator efterfølgende identificeres. Dataene på CRF vil senere blive indtastet i secuTrial-databasen (iAS, Berlin, Tyskland).

Én person vil indtaste dataene fra CRF-papirformularen i secuTrial-databasen. En anden person vil kontrollere rigtigheden af ​​dataene i sekuTrialet, og hovedefterforskeren vil endelig frigive dataene til arkivlagring.

Den kliniske forsøgsenhed vil kun give adgang til 2 personer pr. center: Person A vil få adgang til dataindtastning og kontrol og den lokale efterforsker (Person B) til datafrigivelse.

Der vil blive etableret plausibilitetsregler i datafangstsystemet for at fremme datakvaliteten. Desuden vil data blive gennemgået og verificeret, inden dataindtastningen afsluttes.

Krypterede data vil blive eksporteret fra datastyringssystemet til analyse i statistiksoftware.

Data beskyttelse:

Projektdata vil blive håndteret med yderste diskretion og kun være tilgængelige for autoriseret personale.

Direkte adgang til kildedokumenter vil blive tilladt med henblik på overvågning, revision eller inspektion.

Datastyringssystemet gør det muligt at definere roller for dataindtastning, verifikation, validering og styring. Et revisionsspor dokumenterer alle indtastninger og ændringer foretaget i systemet og af hvem.

Personlige data om deltagende forsøgspersoner, som gør det muligt at identificere en person, vil ikke blive gemt på en server eller personlig computer, og der vil heller ikke blive sendt nogen navne på emner til hovedstudiecentret i Nottwil. Disse data vil blive printet på papir og opbevaret i et aflåst datalager med begrænset adgang i hvert deltagende center. Et anonymt identifikationsnummer vil gøre det muligt at forbinde de data, der er indtastet i systemet, men kun af hvert center for deres egne emner. Kun anonyme data vil blive gemt i det elektroniske datafangst- og styringssystem. Krypterede data vil blive eksporteret fra datastyringssystemet til analyse i statistiksoftware.

Til dataverifikationsformål kan autoriserede repræsentanter for en kompetent myndighed (f.eks. en etisk komité) kræve direkte adgang til dele af de medicinske journaler, der er relevante for projektet, herunder deltagernes sygehistorie.