DAPHNE-studie: Direkte antikoagulant PHarmacogenNEtic (DAPHNE)

Nye/direkte orale antikoagulantia (NOAC/DOAC), som apiksaban og rivaroksaban, er et interessant alternativ til ufraksjonert eller lavmolekylært heparin formidlet av orale anti-vitamin K-antikoagulanter (VKA) for behandling av venøs tromboembolisme og atrieflimmer. Denne nye generasjonen antikoagulanter hemmer direkte en faktor i blodkoagulasjonsveien og har et bredt terapeutisk utvalg som overvinner flere praktiske problemer knyttet til VKA-terapi, inkludert behovet for rutinemessig koagulasjonsovervåking som potensielt forenkler pasientbehandlingen. Til tross for dette brede terapeutiske området, kan imidlertid en stor interindividuell dosevariasjon relatert til faktorer som alder, kroppsoverflate, røyking, samtidige sykdommer samt forskjeller i legemiddelmetabolisme sette mottakelige pasienter i fare for ukontrollert blødning. Både rivaroksaban og apiksaban elimineres primært via cytokrom P450 (CYP)-mediert levermetabolisme, hovedsakelig CYP3A, og renal utskillelse, som involverer P-glykoproteinet (P-gp). Både CYP3A- og P-gp-aktivitet viser viktige interindividuelle variasjoner på grunn av legemiddelinteraksjoner og/eller genetiske polymorfismer i tilsvarende gener.

Målet med den nåværende studien er å evaluere virkningen av cytokromaktivitet og relevante polymorfismer på rivaroksaban/apiksaban doseringsregime eller behandlingseffektivitet i sykehus. Sikkerhetsspørsmålet i denne sammenheng er spesielt relevant, siden innleggelse er knyttet til en modifikasjon av pasientens behandling med ofte en økning i antall medisiner. De resulterende endringene i metabolisme på grunn av modifisert cytokrom og transportøraktiviteter kan påvirke rivaroksaban/apiksaban blodkonsentrasjoner. Vår sentrale hypotese er at genotype og/eller fenotype i CYP3A4/5/7 eller P-gp kan påvirke plasmakonsentrasjonen av rivaroksaban/apiksaban og øke risikoen for trombotiske eller hemoragiske hendelser. Å undersøke hvordan pasientens genotype og/eller fenotype for CYP3A4/5/7 og P-gp potensielt kan endre biodisponibiliteten til rivaroksaban og apiksaban og derfor risikoen for å utvikle uønskede hendelser eller ineffektivitet vil derfor være av spesiell interesse.