DAPHNE-Studie: Direktes Antikoagulans PharmakogeNEtic (DAPHNE)

Neue/direkte orale Antikoagulanzien (NOAK/DOAK) wie Apixaban und Rivaroxaban sind eine interessante Alternative zu unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin, das durch orale Anti-Vitamin-K-Antikoagulanzien (VKA) vermittelt wird, zur Behandlung von venösen Thromboembolien und Vorhofflimmern. Diese neue Generation von Antikoagulanzien hemmt direkt einen Faktor im Blutgerinnungsweg und verfügt über ein breites therapeutisches Spektrum, das mehrere praktische Probleme im Zusammenhang mit der VKA-Therapie überwindet, einschließlich der Notwendigkeit einer routinemäßigen Gerinnungsüberwachung, die möglicherweise das Patientenmanagement vereinfacht. Trotz dieser breiten therapeutischen Breite könnte jedoch eine große interindividuelle Dosisvariabilität, die mit Faktoren wie Alter, Körperoberfläche, Rauchen, Begleiterkrankungen sowie Unterschieden im Arzneimittelstoffwechsel zusammenhängt, anfällige Patienten einem Risiko für unkontrollierte Blutungen aussetzen. Sowohl Rivaroxaban als auch Apixaban werden hauptsächlich über den durch Cytochrom P450 (CYP) vermittelten hepatischen Metabolismus, hauptsächlich CYP3A, und die renale Ausscheidung unter Beteiligung des P-Glykoproteins (P-gp) ausgeschieden. Sowohl die CYP3A- als auch die P-gp-Aktivität zeigen wichtige interindividuelle Variationen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen und/oder genetischen Polymorphismen in entsprechenden Genen.

Ziel der aktuellen Studie ist es, den Einfluss der Cytochrom-Aktivität und relevanter Polymorphismen auf das Rivaroxaban/Apixaban-Dosierungsschema oder die Behandlungswirksamkeit in einem Krankenhausumfeld zu bewerten. Der Sicherheitsaspekt ist in diesem Zusammenhang besonders relevant, da ein Krankenhausaufenthalt mit einer Änderung der Behandlung des Patienten verbunden ist, oft mit einer Erhöhung der Zahl der Medikamente. Die daraus resultierenden Veränderungen im Stoffwechsel aufgrund veränderter Cytochrom- und Transporteraktivitäten könnten die Blutkonzentrationen von Rivaroxaban/Apixaban beeinflussen. Unsere zentrale Hypothese ist, dass Genotyp und/oder Phänotyp in CYP3A4/5/7 oder P-gp die Plasmakonzentration von Rivaroxaban/Apixaban beeinflussen und das Risiko von thrombotischen oder hämorrhagischen Ereignissen erhöhen können. Daher wäre es von besonderem Interesse zu untersuchen, wie der Genotyp und/oder Phänotyp des Patienten für CYP3A4/5/7 und P-gp möglicherweise die Bioverfügbarkeit von Rivaroxaban und Apixaban und damit das Risiko, unerwünschte Ereignisse oder Unwirksamkeit zu entwickeln, verändern könnte.