DAPHNE-onderzoek: direct antistollingsmiddel PHarmacogeNEtic (DAPHNE)

Nieuwe/directe orale anticoagulantia (NOAC/DOAC), zoals apixaban en rivaroxaban, zijn een interessant alternatief voor ongefractioneerde heparine of heparine met een laag molecuulgewicht die wordt doorgegeven door orale anti-vitamine K-anticoagulantia (VKA) voor de behandeling van veneuze trombo-embolie en atriumfibrilleren. Deze nieuwe generatie antistollingsmiddelen remmen direct een factor in de bloedstollingsroute en hebben een breed therapeutisch bereik dat verschillende praktische problemen in verband met VKA-therapie overwint, waaronder de noodzaak van routinematige stollingsmonitoring die mogelijk het beheer van de patiënt vereenvoudigt. Ondanks dit brede therapeutische bereik kan een grote interindividuele dosisvariabiliteit die verband houdt met factoren zoals leeftijd, lichaamsoppervlak, roken, bijkomende ziekten en verschillen in geneesmiddelmetabolisme, ervoor zorgen dat gevoelige patiënten het risico lopen op ongecontroleerde bloedingen. Zowel rivaroxaban als apixaban worden voornamelijk geklaard via cytochroom P450 (CYP)-gemedieerd levermetabolisme, voornamelijk CYP3A, en renale excretie, waarbij het P-glycoproteïne (P-gp) betrokken is. Zowel CYP3A- als P-gp-activiteit vertonen belangrijke interindividuele variaties als gevolg van geneesmiddelinteracties en/of genetische polymorfismen in overeenkomstige genen.

Het doel van de huidige studie is om de impact van cytochroomactiviteit en relevante polymorfismen op het doseringsregime van rivaroxaban/apixaban of de effectiviteit van de behandeling in een ziekenhuisomgeving te evalueren. De veiligheidskwestie is in dit verband bijzonder relevant, aangezien ziekenhuisopname gepaard gaat met een wijziging van de behandeling van de patiënt met vaak een toename van het aantal medicijnen. De resulterende veranderingen in het metabolisme als gevolg van gewijzigde cytochroom- en transporteractiviteiten kunnen de bloedconcentraties van rivaroxaban/apixaban beïnvloeden. Onze centrale hypothese is dat het genotype en/of fenotype in CYP3A4/5/7 of P-gp de plasmaconcentratie van rivaroxaban/apixaban kan beïnvloeden en het risico op trombotische of hemorragische gebeurtenissen kan verhogen. Daarom zou het van bijzonder belang zijn om te onderzoeken hoe het genotype en/of fenotype van de patiënt voor CYP3A4/5/7 en P-gp de biologische beschikbaarheid van rivaroxaban en apixaban zou kunnen veranderen en daardoor het risico op het ontwikkelen van bijwerkingen of ineffectiviteit.