Fag II-studie av Stathmin som prediktiv biomarkør for TPF-induksjonskjemoterapi i OSCC

Induksjonskjemoterapi anses som en effektiv måte å redusere eller nedgradere de lokalt avanserte eller aggressive kreftformene, og for å forbedre sjansen for utryddelse av de lokoregionale lesjonene ved radikal kirurgi og/eller strålebehandling. Imidlertid er det fortsatt debatter om den kliniske verdien av induksjonskjemoterapi for pasienter med avansert og resektabel oral plateepitelkarsinom (OSCC). En prospektiv, åpen, parallell, intervensjonell, randomisert kontrollforsøk på TPF-induksjonskjemoterapi indikerer at det ikke er noen forskjell i total overlevelse, sykdomsfri overlevelse, lokal regional residivfri overlevelse og metastasefri overlevelse mellom eksperimentell gruppe og kontrollgruppe (Zhong et al. Randomisert fase III-forsøk med induksjonskjemoterapi med docetaxel, cisplatin og fluorouracil etterfulgt av kirurgi versus opp-frontkirurgi ved lokalt avansert resektabelt oral plateepitelkarsinom, J Clin Oncol 2013); undergruppeanalysen viser imidlertid at induksjonskjemoterapi med TPF-protokollen kan være til nytte for pasienter med lavt stathminuttrykk. Den forrige studien ble registrert på ClinicalTrials.gov nettsted med NCT01542931 identifikasjonsnummer.

Denne prospektive, intervensjonelle, randomiserte kontrollstudien var for å evaluere at TPF-induksjonskjemoterapi hadde en bedre effekt hos OSCC-pasienter med lavt stathminuttrykk. Pasientene ville få TPF induksjonskjemoterapi etterfulgt av radikal kirurgi og postoperativ strålebehandling (eksperimentgruppen) eller radikal kirurgi og postoperativ strålebehandling (kontrollgruppen).

Studien hadde en styrke på 80 % på grunnlag av en antatt 5-års overlevelse på 93 % i eksperimentgruppen og 52 % i kontrollgruppen, med bruk av en tosidig log-rank test på et signifikansnivå på 0,05. Rekrutteringsperioden ville være 2 år, og oppfølgingsperioden ville være 5 år, og 10 % av pasientene ville falle fra tidlig eller gå tapt for oppfølging. Totalt 60 pasienter skulle rekrutteres med stplan 4.5 programvareberegning. （Department of Biostatics, MD Anderson Cancer Center, University of Texas，USA） Pasientene i den eksperimentelle gruppen fikk TPF-induksjonskjemoterapi i 2 sykluser etterfulgt av radikal kirurgi og postoperativ strålebehandling/kjemoradioterapi. De palpable kantene på den primære lesjonen (både den lengste og korteste aksen) ble markert før induksjonskjemoterapi med minst fire punkter, som var 0,5 cm unna. Pasientene i kontrollgruppen fikk radikal kirurgi og postoperativ strålebehandling.

Induksjonskjemoterapi: For pasientene som ble tilfeldig tildelt TPF-induksjonskjemoterapi, ble perifert innsatt sentralkateter først satt inn før intravenøs infusjon, docetaxel (i en dose på 75 mg/m2 kroppsoverflate) ble administrert som en 2-timers intravenøs infusjon , etterfulgt av intravenøs cisplatin (75 mg/m2), administrert i løpet av en periode på 2 til 3 timer. Deretter ble 5-Fu (750 mg/m2/dag) administrert som en 120-timers kontinuerlig intravenøs infusjon i 5 dager. Induksjonskjemoterapi ble gitt hver 3. uke i 2 sykluser, med mindre det var sykdomsprogresjon, uakseptable toksiske effekter eller tilbaketrekking av samtykke fra pasientene. Deksametason ble gitt før infusjon av docetaksel for å forhindre docetaksel-relaterte overfølsomhetsreaksjoner, hudtoksiske effekter og væskeretensjon; profylaktiske antibiotika ble også gitt med start på dag 5 i hver syklus i 3 dager. Hydrering med vanndrivende og antiemetisk behandling ble også utført. Primær profylakse med rekombinant granulocyttkolonistimulerende faktor ble ikke foreslått. Reduksjoner av kjemoterapidoser ble tillatt for grad 3/4 toksisiteter som oppstod etter syklus 1: 25 % og 50 % dosereduksjoner av de tre kjemoterapimidlene ble foreslått for henholdsvis grad 3 og grad 4 hematologisk toksisitet eller gastrointestinal toksisitet; 25 % og 50 % cisplatindosereduksjoner ble foreslått for henholdsvis grad 3 og grad 4 nyretoksisitet. Kirurgi ble utført minst 2 uker etter fullført induksjonskjemoterapi.

Kirurgi: Radikal reseksjon av den primære lesjonen og full nakkedisseksjon (funksjonell eller radikal) med riktig rekonstruksjon (pedikkel eller fri klaff) ble utført. Sikkerhetsmarginene til den primære lesjonen var 1,0-1,5 cm langt borte fra de palpable kantene av lesjonen; for pasienter som fikk induksjonskjemoterapi, var sikkerhetsmarginene 1,0 cm unna merkene som ble plassert før induksjonskjemoterapi, for å sikre like stor operasjon i begge armer. Frosne seksjoner under operasjonen ble utført for å bekrefte tilstrekkelige marginer.

Postoperativ strålebehandling: Radioterapi ble arrangert 4 til 6 uker etter operasjonen. Rutinemessig ekstern strålebehandling, slik som konform eller intensitetsmodulert strålebehandling ble utført, og dosen var 1,8-2 Gy/dag, 5 dager/uke i 6 uker, og totalt 54-60 Gy, hos pasienten med høyrisikoegenskaper, som f.eks. som positiv kirurgisk margin, ekstra kapselknutespredning, vaskulær emboli, samtidig kjemoterapi med cisplatin på 80mg/m2 ble foreslått.

En fullstendig sykehistorie ble innhentet og tumorvurdering ble utført ved baseline. Klinisk tumorrespons ble vurdert ved klinisk evaluering og avbildningsstudie og ble karakterisert i henhold til kriteriene for responsevalueringskriterier i solide svulster (versjon 1.1) før operasjon. Postoperativ patologisk respons ble vurdert ved postoperativ patologisk undersøkelse som god og dårlig respons. En god respons ble definert som fravær av noen tumorceller (patologisk fullstendig respons) eller tilstedeværelse av spredte foci av noen få tumorceller (minimal gjenværende sykdom med <10 % levedyktige tumorceller); ellers ble en dårlig patologisk respons definert. Toksiske effekter ble vurdert ukentlig under og etter fullført induksjonskjemoterapi og strålebehandling i henhold til de vanlige terminologikriteriene for bivirkninger (versjon 3.0).

Total overlevelse ble beregnet fra randomiseringsdatoen til dødsdatoen; sykdomsfri overlevelse ble beregnet fra randomiseringsdatoen til tumorresidiv eller fjernmetastaser eller død av en hvilken som helst årsak; lokoregionalt residiv/fjernmetastasefri overlevelse ble beregnet fra datoen for randomisering til lokoregionalt tilbakefall/fjernmetastase av tumor eller død uansett årsak. Tid til lokoregionalt residiv/fjernmetastase ble beregnet fra datoen for avsluttet behandling til lokoregionalt tumorresidiv/fjernmetastase. Pasientene ble overvåket hver tredje måned i de første to årene, hver sjette måned i de neste 2 årene, og en gang i året deretter til død eller datasensur