Phage II Trial of Stathmin jako predykcyjny biomarker w chemioterapii indukcyjnej TPF w OSCC

Chemioterapia indukcyjna jest uważana za skuteczny sposób zmniejszenia lub obniżenia stopnia zaawansowania raka miejscowo zaawansowanego lub agresywnego oraz zwiększenia szans na wyleczenie zmian lokoregionalnych przez radykalną operację i/lub radioterapię. Jednak nadal toczą się debaty na temat wartości klinicznej chemioterapii indukcyjnej u pacjentów z zaawansowanym i resekcyjnym rakiem płaskonabłonkowym jamy ustnej (OSCC). Prospektywne, otwarte, równoległe, interwencyjne, randomizowane badanie kontrolne dotyczące chemioterapii indukcyjnej TPF wskazuje, że nie ma różnicy w całkowitym przeżyciu, przeżyciu wolnym od choroby, przeżyciu wolnym od lokalnych nawrotów regionalnych i przeżyciu wolnym od przerzutów między grupą eksperymentalną a grupą kontrolną (Zhong i in., Randomizowane badanie fazy III dotyczące chemioterapii indukcyjnej z zastosowaniem docetakselu, cisplatyny i fluorouracylu, a następnie operacji w porównaniu z operacją od przodu w miejscowo zaawansowanym resekcyjnym raku płaskonabłonkowym jamy ustnej, J Clin Oncol 2013); jednak analiza podgrup dowodzi, że chemioterapia indukcyjna protokołu TPF może przynieść korzyści pacjentom z niską ekspresją stathminy. Poprzednie badanie zostało zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov strona internetowa o numerze identyfikacyjnym NCT01542931.

To prospektywne, interwencyjne, randomizowane badanie kontrolne miało na celu ocenę, czy chemioterapia indukcyjna TPF ma lepsze efekty u pacjentów z OSCC z niską ekspresją stathminy. Pacjenci otrzymywali chemioterapię indukcyjną TPF, a następnie radykalną operację i radioterapię pooperacyjną (grupa eksperymentalna) lub radykalną operację i radioterapię pooperacyjną (grupa kontrolna).

Badanie miało moc 80% na podstawie założonego 5-letniego przeżycia 93% w grupie eksperymentalnej i 52% w grupie kontrolnej, przy zastosowaniu dwustronnego testu log-rank na poziomie istotności 0,05. Okres rekrutacji wynosiłby 2 lata, a okres obserwacji 5 lat, a 10% pacjentów odpadłoby wcześniej lub zostałoby utraconych z obserwacji. Łączna liczba 60 pacjentów miała zostać zrekrutowana za pomocą oprogramowania obliczeniowego stplan 4.5. (Department of Biostatics, MD Anderson Cancer Center, University of Texas, USA) Pacjenci z grupy eksperymentalnej otrzymywali chemioterapię indukcyjną TPF przez 2 cykle, a następnie radykalną operację i pooperacyjną radioterapię/chemoradioterapię. Wyczuwalne brzegi zmiany pierwotnej (zarówno najdłuższa, jak i najkrótsza oś) zaznaczono przed chemioterapią indukcyjną co najmniej czterema punktami oddalonymi o 0,5 cm. Chorzy z grupy kontrolnej otrzymali radykalny zabieg chirurgiczny oraz radioterapię pooperacyjną.

Chemioterapia indukcyjna: W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do chemioterapii indukcyjnej TPF, cewnik centralny wprowadzany obwodowo był najpierw wprowadzany przed wlewem dożylnym, docetaksel (w dawce 75 mg/m2 powierzchni ciała) był podawany w 2-godzinnym wlewie dożylnym , a następnie dożylną cisplatynę (75 mg/m2), podawaną przez 2 do 3 godzin. Następnie podawano 5-Fu (750 mg/m2/dzień) w ciągłym wlewie dożylnym trwającym 120 godzin przez 5 dni. Chemioterapię indukcyjną podawano co 3 tygodnie przez 2 cykle, chyba że nastąpiła progresja choroby, niedopuszczalne objawy toksyczne lub cofnięcie zgody przez pacjentów. Deksametazon podano przed infuzją docetakselu, aby zapobiec reakcjom nadwrażliwości związanym z docetakselem, skutkom toksyczności skóry i zatrzymywaniu płynów; antybiotyki profilaktyczne były również podawane począwszy od dnia 5 każdego cyklu przez 3 dni. Wykonano również nawodnienie z zastosowaniem leczenia moczopędnego i przeciwwymiotnego. Nie sugerowano pierwotnej profilaktyki rekombinowanym czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów. Zmniejszenie dawki chemioterapii było dozwolone w przypadku toksyczności stopnia 3/4 występującej po cyklu 1: zasugerowano zmniejszenie dawki trzech chemioterapeutyków o 25% i 50% odpowiednio w przypadku toksyczności hematologicznej stopnia 3 i stopnia 4 lub toksyczności żołądkowo-jelitowej; Zasugerowano zmniejszenie dawki cisplatyny o 25% i 50% w przypadku nefrotoksyczności odpowiednio stopnia 3. i 4. stopnia. Operację wykonano co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu chemioterapii indukcyjnej.

Operacja: Wykonano radykalną resekcję zmiany pierwotnej i dyssekcję całej szyi (czynnościowej lub radykalnej) z właściwą rekonstrukcją (szypułką lub wolnym płatem). Marginesy bezpieczeństwa zmiany pierwotnej wynosiły 1,0-1,5 cm daleko od wyczuwalnych brzegów zmiany; w przypadku pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię indukcyjną, marginesy bezpieczeństwa znajdowały się 1,0 cm od śladów umieszczonych przed chemioterapią indukcyjną, aby zapewnić ten sam zakres operacji na obu ramionach. Podczas operacji wykonano skrawki mrożone w celu potwierdzenia odpowiednich marginesów.

Radioterapia pooperacyjna: Radioterapię zaplanowano od 4 do 6 tygodni po operacji. Wykonano rutynową radioterapię wiązką zewnętrzną, taką jak radioterapia konformalna lub radioterapia z modulacją intensywności, w dawce 1,8-2 Gy/dobę, 5 dni w tygodniu przez 6 tygodni, a łącznie 54-60 Gy, u pacjenta z cechami wysokiego ryzyka, takimi jak jako dodatni margines chirurgiczny, pozatorebkowe zajęcie węzłów chłonnych, zatorowość naczyniową sugerowano jednoczesną chemioterapię z cisplatyną w dawce 80 mg/m2.

Uzyskano pełną historię medyczną i przeprowadzono ocenę guza na początku badania. Kliniczną odpowiedź guza oceniono na podstawie oceny klinicznej i badania obrazowego i scharakteryzowano zgodnie z kryteriami kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (wersja 1.1) przed operacją. Pooperacyjną odpowiedź patologiczną oceniono w pooperacyjnym badaniu histopatologicznym jako odpowiedź dobrą i złą. Dobrą odpowiedź zdefiniowano jako brak jakichkolwiek komórek nowotworowych (całkowita odpowiedź patologiczna) lub obecność rozproszonych ognisk kilku komórek nowotworowych (minimalna choroba resztkowa z <10% żywych komórek nowotworowych); w przeciwnym razie zdefiniowano złą odpowiedź patologiczną. Efekty toksyczne oceniano co tydzień podczas i po zakończeniu chemioterapii indukcyjnej i radioterapii zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dla zdarzeń niepożądanych (wersja 3.0).

Całkowite przeżycie obliczono od daty randomizacji do daty zgonu; przeżycie wolne od choroby obliczono od daty randomizacji do nawrotu guza lub odległych przerzutów lub zgonu z dowolnej przyczyny; przeżycie wolne od wznowy lokoregionalnej/przeżycia bez przerzutów odległych obliczono od daty randomizacji do wznowy lokoregionalnej/przerzutów odległych guza lub zgonu z dowolnej przyczyny. Czas do wznowy lokoregionalnej/przerzutu odległego liczono od daty zakończenia leczenia do wznowy lokoregionalnej/przerzutu odległego guza. Pacjenci byli monitorowani co trzy miesiące w ciągu pierwszych dwóch lat, co sześć miesięcy w ciągu następnych 2 lat, a następnie raz w roku aż do śmierci lub cenzurowania danych