Ensaio Phage II de Stathmin como Biomarcador Preditivo para Quimioterapia de Indução de TPF em OSCC

A quimioterapia de indução é considerada uma forma eficaz de reduzir ou diminuir os cânceres localmente avançados ou agressivos e de melhorar a chance de erradicação das lesões loco-regionais por cirurgia radical e/ou radioterapia. No entanto, ainda há debates sobre o valor clínico da quimioterapia de indução para pacientes com carcinoma escamoso oral ressecável (OSCC). Um estudo de controle prospectivo, aberto, paralelo, intervencional e randomizado sobre quimioterapia de indução de TPF indica que não há diferença na sobrevida geral, sobrevida livre de doença, sobrevida livre de recorrência regional local e sobrevida livre de metástase entre o grupo experimental e o grupo controle (Zhong et al, Teste Randomizado de Fase III de Quimioterapia de Indução com Docetaxel, Cisplatina e Fluorouracil Seguido de Cirurgia Versus Cirurgia Inicial em Carcinoma de Células Escamosas Oral Ressecável Localmente Avançado, J Clin Oncol 2013); no entanto, a análise de subgrupo prova que a quimioterapia de indução do protocolo TPF poderia beneficiar os pacientes com baixa expressão de estatmina. O estudo anterior foi registrado em ClinicalTrials.gov site com o número de identificação NCT01542931.

Este estudo de controle prospectivo, intervencional e randomizado foi avaliar se a quimioterapia de indução de TPF tem melhores efeitos em pacientes com OSCC com baixa expressão de estatamina. Os pacientes receberiam quimioterapia de indução de TPF seguida de cirurgia radical e radioterapia pós-operatória (grupo experimental) ou cirurgia radical e radioterapia pós-operatória (grupo controle).

O estudo teve um poder de 80% com base em uma taxa de sobrevivência de 5 anos assumida de 93% no grupo experimental e 52% no grupo controle, com o uso de um teste log-rank bilateral em um nível de significância de 0,05. O período de recrutamento seria de 2 anos e o período de acompanhamento seria de 5 anos, e 10% dos pacientes desistiriam precocemente ou perderiam o acompanhamento. Um número total de 60 pacientes deveria ser recrutado com o cálculo do software stplan 4.5. （Departamento de Bioestática, MD Anderson Cancer Center, University of Texas, EUA） Os pacientes do grupo experimental receberam quimioterapia de indução TPF por 2 ciclos seguidos de cirurgia radical e radioterapia/quimiorradioterapia pós-operatória. As bordas palpáveis ​​da lesão primária (tanto o eixo mais longo quanto o mais curto) foram marcadas antes da quimioterapia de indução por pelo menos quatro pontos, que estavam a 0,5 cm de distância. Os pacientes do grupo controle receberam cirurgia radical e radioterapia pós-operatória.

Quimioterapia de indução: Para os pacientes que foram aleatoriamente designados para receber quimioterapia de indução de TPF, primeiro cateter central de inserção periférica foi inserido antes da infusão intravenosa, docetaxel (na dose de 75 mg/m2 de área de superfície corporal) foi administrado como uma infusão intravenosa de 2 horas , seguida de cisplatina intravenosa (75 mg/m2), administrada por um período de 2 a 3 horas. Então, 5-Fu (750 mg/m2/dia) foi administrado como uma infusão intravenosa contínua de 120 horas por 5 dias. A quimioterapia de indução foi administrada a cada 3 semanas por 2 ciclos, a menos que houvesse progressão da doença, efeitos tóxicos inaceitáveis ​​ou retirada do consentimento dos pacientes. A dexametasona foi administrada antes da infusão de docetaxel para evitar reações de hipersensibilidade relacionadas ao docetaxel, efeitos tóxicos na pele e retenção de líquidos; antibióticos profiláticos também foram administrados a partir do dia 5 de cada ciclo por 3 dias. Hidratação com tratamento diurético e antiemético também foi realizada. A profilaxia primária com fator estimulante de colônia de granulócitos recombinante não foi sugerida. As reduções da dose de quimioterapia foram permitidas para toxicidades de grau 3/4 ocorrendo após o ciclo 1: reduções de dose de 25% e 50% dos três agentes quimioterápicos foram sugeridas para toxicidades hematológicas de grau 3 e 4 ou toxicidades gastrointestinais, respectivamente; Reduções de 25% e 50% da dose de cisplatina foram sugeridas para toxicidades renais de grau 3 e 4, respectivamente. A cirurgia foi realizada pelo menos 2 semanas após a conclusão da quimioterapia de indução.

Cirurgia: Ressecção radical da lesão primária e esvaziamento cervical completo (funcional ou radical) com reconstrução adequada (pedículo ou retalho livre). As margens de segurança da lesão primária foram de 1,0-1,5 cm longe das margens palpáveis ​​da lesão; para os pacientes que receberam quimioterapia de indução, as margens de segurança foram de 1,0 cm das marcas que foram colocadas antes da quimioterapia de indução, para garantir a mesma extensão da cirurgia em ambos os braços. Cortes congelados durante a cirurgia foram realizados para confirmar margens adequadas.

Radioterapia pós-operatória: A radioterapia foi organizada 4 a 6 semanas após a cirurgia. Radioterapia de feixe externo de rotina, como radioterapia conformada ou de intensidade modulada, foi realizada, e a dose foi de 1,8-2 Gy/dia, 5 dias/semana por 6 semanas e totalmente 54-60 Gy, no paciente com características de alto risco, como como margem cirúrgica positiva, disseminação nodal extracapsular, embolia vascular, quimioterapia concomitante com cisplatina de 80mg/m2 foi sugerida.

Um histórico médico completo foi obtido e a avaliação do tumor foi realizada no início do estudo. A resposta tumoral clínica foi avaliada por avaliação clínica e estudo de imagem e foi caracterizada de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (versão 1.1) antes da cirurgia. A resposta patológica pós-operatória foi avaliada pelo exame patológico pós-operatório como boa e má resposta. Uma boa resposta foi definida como ausência de quaisquer células tumorais (resposta patológica completa) ou presença de focos dispersos de algumas células tumorais (doença residual mínima com <10% de células tumorais viáveis); caso contrário, uma resposta patológica ruim foi definida. Os efeitos tóxicos foram avaliados semanalmente durante e após a conclusão da quimioterapia de indução e radioterapia de acordo com os critérios de terminologia comum para eventos adversos (versão 3.0).

A sobrevida global foi calculada a partir da data da randomização até a data do óbito; a sobrevida livre de doença foi calculada a partir da data de randomização para recorrência do tumor ou metástase à distância ou morte por qualquer causa; a sobrevida livre de recorrência locorregional/metástase à distância foi calculada a partir da data da randomização para recorrência locorregional/metástase à distância do tumor ou morte por qualquer causa. O tempo até a recorrência locorregional/metástase à distância foi calculado a partir da data de término do tratamento até a recorrência locorregional/metástase à distância do tumor. Os pacientes foram monitorados a cada três meses nos primeiros dois anos, a cada seis meses nos próximos 2 anos e, posteriormente, uma vez por ano até a morte ou censura de dados