Phage II Trial Stathmin jako prediktivní biomarker pro TPF indukční chemoterapii v OSCC

Indukční chemoterapie je považována za účinný způsob redukce nebo downgrade lokálně pokročilého nebo agresivního karcinomu a zlepšení šance na eradikaci lokoregionálních lézí radikální chirurgií a/nebo radioterapií. Stále však existují diskuse o klinické hodnotě indukční chemoterapie pro pacienty s pokročilým a resekabilním orálním spinocelulárním karcinomem (OSCC). Prospektivní, otevřená, paralelní, intervenční, randomizovaná kontrolní studie na indukční chemoterapii TPF ukazuje, že neexistuje žádný rozdíl v celkovém přežití, přežití bez onemocnění, přežití bez lokální recidivy a přežití bez metastáz mezi experimentální skupinou a kontrolní skupinou (Zhong et al, Randomizovaná studie fáze III indukční chemoterapie s docetaxelem, cisplatinou a fluorouracilem s následnou operací versus přední operací u lokálně pokročilého resekovatelného orálního spinocelulárního karcinomu, J Clin Oncol 2013); nicméně analýza podskupin prokazuje, že indukční chemoterapie protokolu TPF by mohla být přínosem pro pacienty s nízkou expresí statminu. Předchozí studie byla registrována na ClinicalTrials.gov webové stránky s identifikačním číslem NCT01542931.

Tato prospektivní, intervenční, randomizovaná kontrolní studie měla vyhodnotit, že indukční chemoterapie TPF má lepší účinky u pacientů s OSCC s nízkou expresí statminu. Pacienti by dostávali indukční chemoterapii TPF s následnou radikální operací a pooperační radioterapií (experimentální skupina) nebo radikální operací a pooperační radioterapií (kontrolní skupina).

Studie měla sílu 80 % na základě předpokládané pětileté míry přežití 93 % v experimentální skupině a 52 % v kontrolní skupině, s použitím oboustranného log-rank testu na hladině významnosti. 0,05. Období náboru by bylo 2 roky a období sledování by bylo 5 let a 10 % pacientů by předčasně vypadlo nebo by bylo ztraceno ve sledování. Celkový počet 60 pacientů měl být přijat pomocí softwarového výpočtu stplan 4.5. (Oddělení biostatiky, MD Anderson Cancer Center, University of Texas, USA) Pacienti v experimentální skupině dostávali indukční chemoterapii TPF ve 2 cyklech s následnou radikální operací a pooperační radioterapií/chemoradioterapií. Hmatné okraje primární léze (nejdelší i nejkratší osa) byly před indukční chemoterapií označeny nejméně čtyřmi body, které byly vzdálené 0,5 cm. Pacienti v kontrolní skupině podstoupili radikální operaci a pooperační radioterapii.

Indukční chemoterapie: U pacientů, kteří byli náhodně přiřazeni k léčbě TPF indukční chemoterapií, byl před intravenózní infuzí nejprve zaveden periferně zavedený centrální katétr, docetaxel (v dávce 75 mg/m2 tělesného povrchu) byl podáván jako 2hodinová intravenózní infuze a následně intravenózní cisplatina (75 mg/m2), podávaná po dobu 2 až 3 hodin. Poté byl podáván 5-Fu (750 mg/m2/den) jako 120hodinová kontinuální intravenózní infuze po dobu 5 dnů. Indukční chemoterapie byla podávána každé 3 týdny ve 2 cyklech, pokud nedošlo k progresi onemocnění, nepřijatelným toxickým účinkům nebo odvolání souhlasu pacienty. Dexamethason byl podáván před infuzí docetaxelu k prevenci hypersenzitivních reakcí souvisejících s docetaxelem, toxických účinků na kůži a zadržování tekutin; profylaktická antibiotika byla také podávána počínaje 5. dnem každého cyklu po dobu 3 dnů. Dále byla provedena hydratace diuretickou a antiemetickou léčbou. Primární profylaxe rekombinantním faktorem stimulujícím kolonie granulocytů nebyla navržena. Snížení dávky chemoterapie bylo povoleno pro toxicitu stupně 3/4 vyskytující se po cyklu 1: 25% a 50% snížení dávky tří chemoterapeutických látek bylo navrženo pro hematologickou toxicitu stupně 3 a stupeň 4 nebo gastrointestinální toxicitu, v daném pořadí; Pro renální toxicitu 3. a 4. stupně bylo navrženo snížení dávky cisplatiny o 25 % a 50 %. Operace byla provedena nejméně 2 týdny po dokončení indukční chemoterapie.

Operace: Byla provedena radikální resekce primární léze a disekce celého krku (funkční nebo radikální) s řádnou rekonstrukcí (pedikulum nebo volný lalok). Bezpečnostní okraje primární léze byly 1,0-1,5 cm daleko od hmatatelných okrajů léze; u pacientů, kteří dostávali indukční chemoterapii, byly bezpečnostní okraje 1,0 cm od značek, které byly umístěny před indukční chemoterapií, aby byl zajištěn stejný rozsah operace v obou pažích. Pro potvrzení adekvátních okrajů byly během operace provedeny zmrazené řezy.

Pooperační radioterapie: Radioterapie byla naplánována 4 až 6 týdnů po operaci. Byla provedena rutinní zevní radioterapie, jako je konformní radioterapie nebo radioterapie s modulovanou intenzitou, a dávka byla 1,8–2 Gy/den, 5 dní/týden po dobu 6 týdnů a celkem 54–60 Gy, u pacienta s vysoce rizikovými příznaky, jako je např. jako pozitivní chirurgický okraj, extrakapsulární nodální rozšíření, vaskulární embolie, byla navržena současná chemoterapie s cisplatinou 80 mg/m2.

Byla získána kompletní anamnéza a na začátku bylo provedeno hodnocení nádoru. Klinická odpověď nádoru byla hodnocena klinickým hodnocením a zobrazovací studií a byla charakterizována podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (verze 1.1) před operací. Pooperační patologická odpověď byla hodnocena pooperačním patologickým vyšetřením jako dobrá a špatná odpověď. Dobrá odpověď byla definována jako nepřítomnost jakýchkoli nádorových buněk (patologická kompletní odpověď) nebo přítomnost rozptýlených ložisek několika nádorových buněk (minimální reziduální onemocnění s <10 % životaschopných nádorových buněk); jinak byla definována špatná patologická reakce. Toxické účinky byly hodnoceny týdně během a po dokončení indukční chemoterapie a radioterapie podle běžných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (verze 3.0).

Celkové přežití bylo počítáno od data randomizace do data úmrtí; přežití bez onemocnění bylo počítáno od data randomizace do recidivy nádoru nebo vzdálené metastázy nebo smrti z jakékoli příčiny; přežití bez lokoregionální recidivy/vzdálených metastáz bylo vypočítáno od data randomizace na lokoregionální recidivu/vzdálené metastázy tumoru nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Doba do lokoregionální recidivy/vzdálených metastáz byla počítána od data ukončení léčby do lokoregionální recidivy/vzdálených metastáz. Pacienti byli sledováni každé tři měsíce v prvních dvou letech, každých šest měsíců v dalších 2 letech a poté jednou ročně až do smrti nebo cenzury dat