Phage II-forsøg med Stathmin som prædiktiv biomarkør for TPF-induktionskemoterapi i OSCC

Induktionskemoterapi anses for at være en effektiv måde at reducere eller nedgradere de lokalt fremskredne eller aggressive kræftformer og til at forbedre chancen for udryddelse af de lokoregionale læsioner ved radikal kirurgi og/eller strålebehandling. Der er dog stadig debatter om den kliniske værdi af induktionskemoterapi til patienter med fremskreden og resektabel oral pladecellecarcinom (OSCC). Et prospektivt, åbent, parallelt, interventionelt, randomiseret kontrolforsøg med TPF-induktionskemoterapi indikerer, at der ikke er nogen forskel i samlet overlevelse, sygdomsfri overlevelse, lokal regional tilbagefaldsfri overlevelse og metastasefri overlevelse mellem forsøgsgruppe og kontrolgruppe (Zhong et al. Randomiseret fase III-forsøg med induktionskemoterapi med docetaxel, cisplatin og fluorouracil efterfulgt af kirurgi versus op-front kirurgi i lokalt avanceret resektabelt oralt pladecellecarcinom, J Clin Oncol 2013); undergruppeanalysen viser imidlertid, at induktionskemoterapien ifølge TPF-protokollen kunne gavne patienter med lav stathminekspression. Den tidligere undersøgelse blev registreret hos ClinicalTrials.gov websted med NCT01542931 identifikationsnummer.

Dette prospektive, interventionelle, randomiserede kontrolforsøg skulle evaluere, at TPF-induktionskemoterapi har en bedre effekt hos OSCC-patienter med lav stathmin-ekspression. Patienterne ville modtage TPF-induktionskemoterapi efterfulgt af radikal kirurgi og postoperativ strålebehandling (eksperimentgruppen) eller radikal kirurgi og postoperativ strålebehandling (kontrolgruppen).

Undersøgelsen havde en styrke på 80 % på baggrund af en antaget 5-års overlevelsesrate på 93 % i forsøgsgruppen og 52 % i kontrolgruppen, med brug af en tosidet log-rank test på et signifikansniveau på 0,05. Rekrutteringsperioden ville være 2 år, og opfølgningsperioden ville være 5 år, og 10 % af patienterne ville falde fra tidligt eller gå tabt til opfølgning. Et samlet antal på 60 patienter skulle rekrutteres med stplan 4.5 softwareberegning. (Department of Biostatics, MD Anderson Cancer Center, University of Texas, USA) Patienterne i forsøgsgruppen modtog TPF-induktionskemoterapien i 2 cyklusser efterfulgt af radikal kirurgi og postoperativ strålebehandling/kemoradioterapi. De håndgribelige kanter af den primære læsion (både den længste og korteste akse) blev markeret før induktionskemoterapi med mindst fire punkter, som var 0,5 cm væk. Patienterne i kontrolgruppen modtog den radikale kirurgi og postoperativ strålebehandling.

Induktionskemoterapi: For de patienter, der blev tilfældigt tildelt til at modtage TPF-induktionskemoterapi, blev perifert indsat centralt kateter først indsat før intravenøs infusion, docetaxel (i en dosis på 75 mg/m2 kropsoverflade) blev administreret som en 2-timers intravenøs infusion , efterfulgt af intravenøs cisplatin (75 mg/m2), indgivet i en periode på 2 til 3 timer. Derefter blev 5-Fu (750 mg/m2/dag) administreret som en 120-timers kontinuerlig intravenøs infusion i 5 dage. Induktionskemoterapi blev givet hver 3. uge i 2 cyklusser, medmindre der var sygdomsprogression, uacceptable toksiske effekter eller tilbagetrækning af samtykke fra patienterne. Dexamethason blev givet før docetaxel-infusion for at forhindre docetaxel-relaterede overfølsomhedsreaktioner, hudtoksiske virkninger og væskeretention; profylaktiske antibiotika blev også givet startende på dag 5 i hver cyklus i 3 dage. Hydrering med diuretisk og antiemetisk behandling blev også udført. Primær profylakse med rekombinant granulocytkolonistimulerende faktor blev ikke foreslået. Kemoterapidosisreduktioner blev tilladt for grad 3/4 toksiciteter, der opstod efter cyklus 1: 25 % og 50 % dosisreduktioner af de tre kemoterapimidler blev foreslået for henholdsvis grad 3 og grad 4 hæmatologisk toksicitet eller gastrointestinal toksicitet; 25 % og 50 % reduktion af cisplatin-dosis blev foreslået for henholdsvis grad 3 og grad 4 nyretoksicitet. Kirurgi blev udført mindst 2 uger efter afslutning af induktionskemoterapi.

Kirurgi: Radikal resektion af den primære læsion og fuld halsdissektion (funktionel eller radikal) med korrekt rekonstruktion (pedikel eller fri klap) blev udført. Sikkerhedsmargenerne for den primære læsion var 1,0-1,5 cm langt væk fra læsionens håndgribelige marginer; for patienter, der modtog induktionskemoterapi, var sikkerhedsmarginerne 1,0 cm væk fra de mærker, der blev placeret før induktionskemoterapi, for at sikre samme grad af operation i begge arme. Frosne snit under operationen blev udført for at bekræfte tilstrækkelige marginer.

Postoperativ strålebehandling: Strålebehandling blev arrangeret 4 til 6 uger efter operationen. Rutinemæssig ekstern strålebehandling, såsom konform eller intensitetsmoduleret strålebehandling, blev udført, og dosis var 1,8-2 Gy/dag, 5 dage/uge i 6 uger og totalt 54-60 Gy, hos patienten med højrisikotræk, som f.eks. som positiv kirurgisk margin, ekstra kapselknudespredning, vaskulær emboli, samtidig kemoterapi med cisplatin på 80 mg/m2 blev foreslået.

En komplet sygehistorie blev opnået, og tumorvurdering blev udført ved baseline. Klinisk tumorrespons blev vurderet ved klinisk evaluering og billeddannelsesundersøgelse og blev karakteriseret i henhold til kriterierne for responsevalueringskriterier i solide tumorer (version 1.1) før operation. Postoperativ patologisk respons blev vurderet ved postoperativ patologisk undersøgelse som god og dårlig respons. En god respons blev defineret som fravær af tumorceller (patologisk fuldstændig respons) eller tilstedeværelse af spredte foci af nogle få tumorceller (minimal resterende sygdom med <10 % levedygtige tumorceller); ellers blev et dårligt patologisk respons defineret. Toksiske virkninger blev vurderet ugentligt under og efter afslutning af induktionskemoterapi og strålebehandling i henhold til de almindelige terminologikriterier for bivirkninger (version 3.0).

Samlet overlevelse blev beregnet fra randomiseringsdatoen til dødsdatoen; sygdomsfri overlevelse blev beregnet fra datoen for randomisering til tumorgentagelse eller fjernmetastase eller død af enhver årsag; lokoregionalt recidiv/fjernmetastasefri overlevelse blev beregnet fra datoen for randomisering til lokoregionalt recidiv/fjernmetastase af tumor eller død af enhver årsag. Tid til lokoregionalt recidiv/fjernmetastase blev beregnet fra datoen for afsluttet behandling til tumorlokoregionalt recidiv/fjernmetastase. Patienterne blev overvåget hver tredje måned i de første to år, hver sjette måned i de næste 2 år og en gang om året derefter indtil død eller datacensur