Fag II-studie av Stathmin som prediktiv biomarkör för TPF-induktionskemoterapi vid OSCC

Induktionskemoterapi anses vara ett effektivt sätt att minska eller nedgradera de lokalt avancerade eller aggressiva cancerformerna och att förbättra chansen att utrota de lokoregionala lesionerna genom radikal kirurgi och/eller strålbehandling. Det finns dock fortfarande debatter om det kliniska värdet av induktionskemoterapi för patienter med avancerad och resektabel oral skivepitelcancer (OSCC). En prospektiv, öppen, parallell, interventionell, randomiserad kontrollstudie på TPF-induktionskemoterapi indikerar att det inte finns någon skillnad i total överlevnad, sjukdomsfri överlevnad, lokal regional återfallsfri överlevnad och metastasfri överlevnad mellan experimentgrupp och kontrollgrupp (Zhong et al. Randomiserad fas III-studie av induktionskemoterapi med docetaxel, cisplatin och fluorouracil följt av kirurgi kontra kirurgi uppåt vid lokalt avancerad resektabel oral skivepitelcancer, J Clin Oncol 2013); undergruppsanalysen visar dock att induktionskemoterapi enligt TPF-protokollet kan gynna patienter med lågt stathminuttryck. Den tidigare studien registrerades på ClinicalTrials.gov webbplats med NCT01542931 identifikationsnummer.

Denna prospektiva, interventionella, randomiserade kontrollstudie var att utvärdera att TPF-induktionskemoterapi har bättre effekter hos OSCC-patienter med lågt stathminuttryck. Patienterna skulle få TPF-induktionskemoterapi följt av radikal kirurgi och postoperativ strålbehandling (experimentgruppen) eller radikal kirurgi och postoperativ strålbehandling (kontrollgruppen).

Studien hade en styrka på 80 % baserat på en antagen 5-års överlevnadsgrad på 93 % i experimentgruppen och 52 % i kontrollgruppen, med användning av ett tvåsidigt log-rank test på en signifikansnivå av 0,05. Rekryteringsperioden skulle vara 2 år, och uppföljningstiden skulle vara 5 år, och 10 % av patienterna skulle hoppa av tidigt eller gå förlorade för uppföljning. Ett totalt antal av 60 patienter skulle rekryteras med stplan 4.5 mjukvaruberäkning. (Department of Biostatics, MD Anderson Cancer Center, University of Texas, USA) Patienterna i experimentgruppen fick TPF-induktionskemoterapi under 2 cykler följt av radikal kirurgi och postoperativ strålbehandling/kemoradioterapi. De påtagliga kanterna på den primära lesionen (både den längsta och kortaste axeln) markerades före induktionskemoterapi med minst fyra punkter, som var 0,5 cm bort. Patienterna i kontrollgruppen fick radikal kirurgi och postoperativ strålbehandling.

Induktionskemoterapi: För patienterna som slumpmässigt tilldelades TPF-induktionskemoterapi, sattes perifert införd central kateter först in före intravenös infusion, docetaxel (med en dos av 75 mg/m2 kroppsyta) administrerades som en 2-timmars intravenös infusion , följt av intravenöst cisplatin (75 mg/m2), administrerat under en period av 2 till 3 timmar. Därefter administrerades 5-Fu (750 mg/m2/dag) som en 120-timmars kontinuerlig intravenös infusion i 5 dagar. Induktionskemoterapi gavs var tredje vecka under 2 cykler, såvida det inte förekom sjukdomsprogression, oacceptabla toxiska effekter eller tillbakadragande av samtycke från patienterna. Dexametason gavs före docetaxelinfusion för att förhindra docetaxelrelaterade överkänslighetsreaktioner, hudtoxiska effekter och vätskeretention; profylaktiska antibiotika gavs också med början på dag 5 i varje cykel under 3 dagar. Hydrering med diuretikum och antiemetisk behandling utfördes också. Primär profylax med rekombinant granulocytkolonistimulerande faktor föreslogs inte. Dosminskningar av kemoterapi tilläts för grad 3/4 toxicitet som inträffade efter cykel 1: 25 % och 50 % dosreduktioner av de tre kemoterapimedlen föreslogs för grad 3 och grad 4 hematologiska toxiciteter respektive gastrointestinala toxiciteter; 25 % och 50 % cisplatindosreduktioner föreslogs för grad 3 respektive grad 4 njurtoxicitet. Kirurgi utfördes minst 2 veckor efter avslutad induktionskemoterapi.

Kirurgi: Radikal resektion av den primära lesionen och full halsdissektion (funktionell eller radikal) med korrekt rekonstruktion (pedikel eller fri flik) utfördes. Säkerhetsmarginalerna för den primära lesionen var 1,0-1,5 cm långt bort från lesionens påtagliga marginaler; för patienter som fick induktionskemoterapi var säkerhetsmarginalerna 1,0 cm från märkena som placerades före induktionskemoterapi, för att säkerställa samma omfattning operation i båda armarna. Frysta snitt under operationen utfördes för att bekräfta adekvata marginaler.

Postoperativ strålbehandling: Strålbehandling arrangerades 4 till 6 veckor efter operationen. Rutinbehandling med extern strålning, såsom konform eller intensitetsmodulerad strålbehandling utfördes, och dosen var 1,8-2 Gy/dag, 5 dagar/vecka i 6 veckor och totalt 54-60 Gy, hos patienten med högriskegenskaper, t.ex. som positiv kirurgisk marginal, extra kapselknutspridning, vaskulär emboli, samtidig kemoterapi med cisplatin på 80 mg/m2 föreslogs.

En fullständig medicinsk historia erhölls och tumörbedömning utfördes vid baslinjen. Kliniskt tumörsvar utvärderades genom klinisk utvärdering och avbildningsstudie och karakteriserades enligt kriterierna för svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (version 1.1) före operation. Postoperativ patologisk respons bedömdes genom postoperativ patologisk undersökning som bra och dålig respons. Ett bra svar definierades som frånvaro av några tumörceller (patologiskt fullständigt svar) eller närvaro av spridda foci av ett fåtal tumörceller (minimal kvarvarande sjukdom med <10 % livsdugliga tumörceller); annars definierades ett dåligt patologiskt svar. Toxiska effekter utvärderades varje vecka under och efter avslutad induktionskemoterapi och strålbehandling enligt de vanliga terminologikriterierna för biverkningar (version 3.0).

Total överlevnad beräknades från datum för randomisering till datum för död; sjukdomsfri överlevnad beräknades från datumet för randomisering till tumörrecidiv eller fjärrmetastaser eller dödsfall av någon orsak; lokoregionalt återfall/fjärrmetastasfri överlevnad beräknades från datumet för randomiseringen till lokoregionalt återfall/fjärrmetastaser av tumör eller död av någon orsak. Tid till lokoregionalt återfall/fjärrmetastaser beräknades från datumet för avslutad behandling till tumörlokoregionalt återfall/fjärrmetastaser. Patienterna övervakades var tredje månad under de första två åren, var sjätte månad under de kommande två åren och en gång om året därefter fram till döden eller datacensurering