Ensayo Phage II de Stathmin como biomarcador predictivo para la quimioterapia de inducción de TPF en OSCC

La quimioterapia de inducción se considera una forma eficaz de reducir o degradar los cánceres localmente avanzados o agresivos, y de mejorar las posibilidades de erradicación de las lesiones locorregionales mediante cirugía radical y/o radioterapia. Sin embargo, todavía hay debates sobre el valor clínico de la quimioterapia de inducción para pacientes con carcinoma de células escamosas oral (OSCC) avanzado y resecable. Un ensayo de control prospectivo, abierto, paralelo, intervencionista, aleatorizado sobre la quimioterapia de inducción TPF indicó que no hay diferencia en la supervivencia general, la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia libre de recurrencia regional local y la supervivencia libre de metástasis entre el grupo experimental y el grupo de control (Zhong et al, ensayo aleatorizado de fase III de quimioterapia de inducción con docetaxel, cisplatino y fluorouracilo seguida de cirugía versus cirugía inicial en el carcinoma de células escamosas bucales resecable localmente avanzado, J Clin Oncol 2013); sin embargo, el análisis de subgrupos demuestra que la quimioterapia de inducción del protocolo TPF podría beneficiar a los pacientes con baja expresión de estatmina. El estudio anterior se registró en ClinicalTrials.gov sitio web con número de identificación NCT01542931.

Este ensayo prospectivo, de intervención y de control aleatorizado fue para evaluar que la quimioterapia de inducción de TPF tiene mejores efectos en los pacientes con OSCC con baja expresión de estatmina. Los pacientes recibirían quimioterapia de inducción TPF seguida de cirugía radical y radioterapia posoperatoria (el grupo experimental) o cirugía radical y radioterapia posoperatoria (el grupo de control).

El estudio tuvo una potencia del 80 % sobre la base de una tasa de supervivencia a 5 años supuesta del 93 % en el grupo experimental y del 52 % en el grupo de control, con el uso de una prueba de rango logarítmico bilateral a un nivel de significación de 0,05. El período de reclutamiento sería de 2 años, y el período de seguimiento sería de 5 años, y el 10 % de los pacientes abandonaría antes de tiempo o se perdería durante el seguimiento. Se iba a reclutar un total de 60 pacientes con el software de cálculo stplan 4.5. (Departamento de Bioestática, MD Anderson Cancer Center, Universidad de Texas, EE. UU.) Los pacientes del grupo experimental recibieron quimioterapia de inducción TPF durante 2 ciclos seguida de cirugía radical y radioterapia/quimiorradioterapia postoperatoria. Los bordes palpables de la lesión primaria (tanto el eje más largo como el más corto) estaban marcados antes de la quimioterapia de inducción en al menos cuatro puntos, que estaban a 0,5 cm de distancia. Los pacientes del grupo control recibieron cirugía radical y radioterapia postoperatoria.

Quimioterapia de inducción: Para los pacientes que fueron asignados al azar para recibir quimioterapia de inducción TPF, primero se insertó un catéter central de inserción periférica antes de la infusión intravenosa, se administró docetaxel (a una dosis de 75 mg/m2 de superficie corporal) como una infusión intravenosa de 2 horas. , seguido de cisplatino intravenoso (75 mg/m2), administrado durante un período de 2 a 3 horas. Luego, se administró 5-Fu (750 mg/m2/día) como una infusión intravenosa continua de 120 horas durante 5 días. La quimioterapia de inducción se administró cada 3 semanas durante 2 ciclos, a menos que hubiera progresión de la enfermedad, efectos tóxicos inaceptables o retiro del consentimiento por parte de los pacientes. La dexametasona se administró antes de la infusión de docetaxel para prevenir reacciones de hipersensibilidad relacionadas con docetaxel, efectos tóxicos en la piel y retención de líquidos; También se administraron antibióticos profilácticos a partir del día 5 de cada ciclo durante 3 días. También se realizó hidratación con tratamiento diurético y antiemético. No se sugirió profilaxis primaria con factor estimulante de colonias de granulocitos recombinante. Se permitieron reducciones de dosis de quimioterapia para toxicidades de grado 3/4 que ocurrieron después del ciclo 1: se sugirieron reducciones de dosis del 25% y 50% de los tres agentes de quimioterapia para toxicidades hematológicas de grado 3 y grado 4 o toxicidades gastrointestinales, respectivamente; Se sugirieron reducciones de la dosis de cisplatino del 25 % y 50 % para las toxicidades renales de grado 3 y grado 4, respectivamente. La cirugía se realizó al menos 2 semanas después de completar la quimioterapia de inducción.

Cirugía: Se realizó resección radical de la lesión primaria y disección total de cuello (funcional o radical) con reconstrucción adecuada (pedículo o colgajo libre). Los márgenes de seguridad de la lesión primaria fueron de 1,0-1,5 cm. lejos de los márgenes palpables de la lesión; para los pacientes que recibieron quimioterapia de inducción, los márgenes de seguridad fueron de 1,0 cm de distancia de las marcas que se colocaron antes de la quimioterapia de inducción, para garantizar la misma extensión de la cirugía en ambos brazos. Se realizaron secciones congeladas durante la cirugía para confirmar márgenes adecuados.

Radioterapia postoperatoria: La radioterapia se dispuso de 4 a 6 semanas después de la cirugía. Se realizó radioterapia de haz externo de rutina, como radioterapia conformada o de intensidad modulada, y la dosis fue de 1,8-2 Gy/día, 5 días/semana durante 6 semanas, y un total de 54-60 Gy, en el paciente con características de alto riesgo, como como margen quirúrgico positivo, diseminación ganglionar extracapsular, embolia vascular, se sugirió quimioterapia concurrente con cisplatino de 80 mg/m2.

Se obtuvo un historial médico completo y se realizó una evaluación del tumor al inicio del estudio. La respuesta tumoral clínica se evaluó mediante evaluación clínica y estudio de imagen y se caracterizó según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (versión 1.1) antes de la cirugía. La respuesta patológica posoperatoria se evaluó mediante un examen patológico posoperatorio como buena y mala respuesta. Una buena respuesta se definió como la ausencia de células tumorales (respuesta patológica completa) o la presencia de focos dispersos de unas pocas células tumorales (enfermedad residual mínima con <10 % de células tumorales viables); en caso contrario, se definió una mala respuesta patológica. Los efectos tóxicos se evaluaron semanalmente durante y después de la finalización de la quimioterapia de inducción y la radioterapia de acuerdo con los criterios de terminología común para eventos adversos (versión 3.0).

La supervivencia global se calculó desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte; la supervivencia libre de enfermedad se calculó desde la fecha de aleatorización hasta la recurrencia del tumor o metástasis a distancia o muerte por cualquier causa; La supervivencia libre de recurrencia locorregional/metástasis a distancia se calculó a partir de la fecha de aleatorización a la recurrencia locorregional/metástasis a distancia del tumor o muerte por cualquier causa. El tiempo hasta la recurrencia locorregional/metástasis a distancia se calculó desde la fecha de finalización del tratamiento hasta la recurrencia locorregional/metástasis a distancia del tumor. Los pacientes fueron monitoreados cada tres meses en los primeros dos años, cada seis meses en los siguientes 2 años y una vez al año a partir de entonces hasta la muerte o la censura de datos.