Испытание Phage II статмина в качестве прогностического биомаркера для индукционной химиотерапии TPF при OSCC

Индукционная химиотерапия считается эффективным способом уменьшения или снижения степени злокачественности местно-распространенного или агрессивного рака, а также повышения шансов на эрадикацию местно-регионарных поражений с помощью радикальной хирургии и/или лучевой терапии. Тем не менее, до сих пор ведутся споры о клинической ценности индукционной химиотерапии для пациентов с распространенным и операбельным плоскоклеточным раком полости рта (OSCC). Проспективное, открытое, параллельное, интервенционное, рандомизированное контрольное исследование индукционной TPF химиотерапии показало, что нет различий в общей выживаемости, выживаемости без признаков заболевания, выживаемости без местных регионарных рецидивов и выживаемости без метастазов между экспериментальной и контрольной группами (Zhong et al., Рандомизированное исследование фазы III индукционной химиотерапии доцетакселом, цисплатином и фторурацилом с последующим хирургическим вмешательством в сравнении с передним хирургическим вмешательством при местно-распространенной резектабельной плоскоклеточной карциноме полости рта, J Clin Oncol 2013); однако анализ подгрупп доказывает, что индукционная химиотерапия по протоколу TPF может принести пользу пациентам с низкой экспрессией статмина. Предыдущее исследование было зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov. сайт с идентификационным номером NCT01542931.

Это проспективное, интервенционное, рандомизированное контрольное исследование должно было оценить эффективность индукционной химиотерапии TPF у пациентов с OSCC с низкой экспрессией статмина. Пациенты получали индукционную химиотерапию TPF с последующей радикальной операцией и послеоперационной лучевой терапией (экспериментальная группа) или радикальную операцию и послеоперационную лучевую терапию (контрольная группа).

Исследование имело мощность 80 % на основе предполагаемой 5-летней выживаемости 93 % в экспериментальной группе и 52 % в контрольной группе с использованием двустороннего логарифмического рангового теста на уровне значимости. 0,05. Период набора будет составлять 2 года, а период последующего наблюдения - 5 лет, и 10% пациентов выбывают из исследования досрочно или теряются для последующего наблюдения. Всего было набрано 60 пациентов с помощью программного обеспечения stplan 4.5. (Кафедра биостатики, Онкологический центр им. М. Д. Андерсона, Техасский университет, США) Пациенты экспериментальной группы получали индукционную химиотерапию TPF в течение 2 циклов с последующей радикальной хирургией и послеоперационной лучевой терапией/химиолучевой терапией. Пальпируемые края первичного поражения (как самая длинная, так и самая короткая ось) были отмечены до индукционной химиотерапии не менее чем в четырех точках, которые находились на расстоянии 0,5 см друг от друга. Пациентам контрольной группы проведены радикальные операции и послеоперационная лучевая терапия.

Индукционная химиотерапия: пациентам, которые были рандомизированы для получения индукционной химиотерапии TPF, перед внутривенной инфузией сначала устанавливали периферически вставленный центральный катетер, доцетаксел (в дозе 75 мг/м2 площади поверхности тела) вводили в виде 2-часовой внутривенной инфузии. с последующим внутривенным введением цисплатина (75 мг/м2) в течение 2–3 часов. Затем вводили 5-Фу (750 мг/м2/день) в виде 120-часовой непрерывной внутривенной инфузии в течение 5 дней. Индукционная химиотерапия проводилась каждые 3 недели в течение 2 циклов, если не было прогрессирования заболевания, неприемлемых токсических эффектов или отказа пациентов от согласия. Дексаметазон вводили перед инфузией доцетаксела для предотвращения связанных с доцетакселом реакций гиперчувствительности, кожных токсических эффектов и задержки жидкости; профилактические антибиотики также давали, начиная с 5-го дня каждого цикла в течение 3 дней. Также проводилась гидратация диуретиками и противорвотными средствами. Первичная профилактика рекомбинантным гранулоцитарным колониестимулирующим фактором не предлагалась. Снижение дозы химиотерапии было разрешено для токсичности 3/4 степени, возникающей после цикла 1: снижение дозы трех химиотерапевтических агентов на 25% и 50% было предложено для гематологической токсичности 3 и 4 степени или желудочно-кишечной токсичности соответственно; Снижение дозы цисплатина на 25% и 50% было предложено при почечной токсичности 3-й и 4-й степени соответственно. Оперативное вмешательство выполняли не ранее, чем через 2 нед после окончания индукционной химиотерапии.

Хирургия: Радикальная резекция первичного очага и полная диссекция шеи (функциональная или радикальная) с соответствующей реконструкцией (ножка или свободный лоскут). Границы безопасности первичного поражения составляли 1,0-1,5 см. далеко от пальпируемых краев поражения; для пациентов, получивших индукционную химиотерапию, границы безопасности находились на расстоянии 1,0 см от меток, которые были нанесены до индукционной химиотерапии, чтобы обеспечить одинаковый объем хирургического вмешательства на обеих руках. Во время операции были выполнены замороженные срезы для подтверждения адекватных краев.

Послеоперационная лучевая терапия: Лучевую терапию назначали через 4–6 недель после операции. Проводилась рутинная дистанционная лучевая терапия, такая как конформная лучевая терапия или лучевая терапия с модулированной интенсивностью, и доза составляла 1,8–2 Гр/день, 5 дней в неделю в течение 6 недель, и всего 54–60 Гр у пациентов с признаками высокого риска, такими как как положительный хирургический край, экстракапсулярное узловое распространение, сосудистая эмболия, была предложена одновременная химиотерапия цисплатином 80 мг/м2.

Был собран полный анамнез и проведена оценка опухоли на исходном уровне. Клинический ответ опухоли оценивали с помощью клинической оценки и визуализирующего исследования и характеризовали в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (версия 1.1) до операции. Послеоперационный патологический ответ оценивали послеоперационным патологоанатомическим исследованием как хороший и плохой ответ. Хороший ответ определяли как отсутствие каких-либо опухолевых клеток (патологический полный ответ) или наличие рассеянных очагов из нескольких опухолевых клеток (минимальная остаточная болезнь с <10% жизнеспособных опухолевых клеток); в противном случае определялась плохая патологическая реакция. Токсические эффекты оценивали еженедельно во время и после завершения индукционной химиотерапии и лучевой терапии в соответствии с общепринятыми терминологическими критериями нежелательных явлений (версия 3.0).

Общая выживаемость рассчитывалась от даты рандомизации до даты смерти; безрецидивная выживаемость рассчитывалась от даты рандомизации до рецидива опухоли или отдаленного метастазирования или смерти от любой причины; выживаемость без локорегионарного рецидива/отдаленного метастазирования рассчитывали с даты рандомизации в группу локорегионарного рецидива/отдаленного метастазирования опухоли или смерти от любой причины. Время до локорегионарного рецидива/отдаленного метастазирования рассчитывали от даты окончания лечения до локорегионарного рецидива/отдаленного метастазирования опухоли. Пациенты наблюдались каждые три месяца в течение первых двух лет, каждые шесть месяцев в последующие 2 года и затем один раз в год до смерти или цензурирования данных.