Acalabrutinib, Venetoclax og Obinutuzumab for initial terapi av KLL (AVO)

Inklusjonskriterier:

• Emner må ha CLL eller SLL

• I kohort 2 må forsøkspersoner ha TP53-avvikende sykdom definert som:

  • Del(17p) påvist på karyotype og/eller FISH; ELLER
  • TP53 mutasjon
• Deltakerne må ha målbar sykdom (lymfocytose > 5000 / µl, eller palpabel eller CT-målbar lymfadenopati ≥ 1,5 cm, eller benmargspåvirkning ≥30 %).

• Forsøkspersoner må ikke ha mottatt noen tidligere systemisk terapi for CLL eller SLL på grunn av oppfyllelse av IWCLL 2018-retningslinjene og må for øyeblikket ha en indikasjon for behandling som definert av IWCLL 2018-retningslinjene:

  • Massiv eller progressiv eller symptomatisk splenomegali; ELLER
  • Massive lymfeknuter, nodale klynger eller progressiv lymfadenopati; ELLER
  • Betydelig tretthet (dvs. ECOG PS 2 eller verre; ikke kan arbeide eller ikke kan utføre vanlige aktiviteter); ELLER
  • Feber ≥ 100,5 °F i 2 eller flere uker uten tegn på infeksjon; ELLER
  • Nattesvette i ≥ 1 måned uten tegn på infeksjon; ELLER
  • Tilstedeværelse av vekttap ≥ 10 % i løpet av de foregående 6 månedene; ELLER
  • Progressiv lymfocytose med en økning på ≥ 50 % over en 2-måneders periode eller lymfocyttdoblingstid på mindre enn 6 måneder; ELLER
  • Bevis på progressiv margsvikt som manifestert ved utvikling av eller forverring av anemi og/eller trombocytopeni; ELLER
  • Autoimmun anemi og/eller trombocytopeni som reagerer dårlig på kortikosteroider og annen standardbehandling som rituximab; ELLER
  • Symptomatisk eller funksjonell ekstranodal involvering
• Alder over eller lik 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • total bilirubin ≤1,5 ​​ganger øvre normalgrense, med mindre det er sykdomsinvolvering i leveren, hemolyse eller en kjent historie med Gilberts sykdom, i så fall må direkte bilirubin være ≤3 ganger øvre normalgrense
  • AST og ALT ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense. Hvis det er hemolyse eller dokumentert sykdomsinvolvering i leveren, vil pasienter med eventuelle ASAT- eller ALAT-avvik fortsatt være kvalifisert.
  • kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min ved bruk av 24-timers urinoppsamling for kreatininclearance eller beregnet CrCl
  • PT/INR ≤2 ganger øvre normalgrense og PTT ≤2 ganger øvre normalgrense
  • Absolutt nøytrofiltall ≥750 celler/mm3 eller ≥500 celler/mm3 hos personer med dokumentert benmargspåvirkning
  • Blodplateantall uten transfusjonsstøtte må være ≥50 000 celler/mm3 eller ≥ 30 000 celler/mm3 hos personer med dokumentert benmargspåvirkning
• Gravid eller ammende

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har en historie med andre maligniteter unntatt:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege. Gjeldende adjuvant hormonbehandling for sykdom behandlet med kurativ hensikt er tillatt.
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
  • Lavrisiko prostatakreft ved aktiv overvåking
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som obinutuzumab, venetoclax eller acalabrutinib. Pasienter med reaksjoner på andre CD20 monoklonale antistoffer (f. rituximab, ofatumumab) er ikke utelukket.
• Kan ikke motta profylaktisk behandling for pneumocystis, herpes simplex-virus (HSV) og herpes zoster (VZV) ved behandlingsstart
• Kjent eller mistenkt Richters transformasjon eller kjent CNS-involvering
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. ciklosporin A, takrolimus, etc., innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet eller kronisk administrering av >20 mg/dag prednison innen 7 dager etter den første dosen)
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.
• Pågående eller nylig infeksjon som krever intravenøse antimikrobielle midler på tidspunktet for screening.
• Kjente blødningsforstyrrelser (f. von Willebrands sykdom) eller hemofili.
• Tilstedeværelse av et gastrointestinalt sår diagnostisert ved endoskopi innen 3 måneder før screening.
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før påmelding.
• Større operasjon innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet. Hvis en forsøksperson gjennomgikk større operasjoner mer enn 4 uker før den første dosen, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra eventuell toksisitet og/eller komplikasjoner fra intervensjonen før den første dosen av studiemedikamentet.
• For tiden aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, slik som ukontrollert arytmi eller kongestiv hjertesvikt i klasse 3 eller 4 som definert av New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med hjerteinfarkt, ustabil angina eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før randomisering.
• Baseline QTcF >480 ms. MERK: Dette kriteriet gjelder ikke for pasienter med venstre grenblokk.
• Pasienter som trenger warfarin eller andre vitamin K-antagonister for antikoagulasjon (andre antikoagulantia er tillatt).
• Pasienter som trenger behandling med protonpumpehemmere (se vedlegg F). Forsøkspersoner som mottar protonpumpehemmere som bytter til H2-reseptorantagonister eller syrenøytraliserende midler er kvalifisert for registrering i denne studien.
• Pasienter som trenger samtidig behandling med sterke CYP3A-hemmere eller sterke CYP3A-induktorer er ekskludert fra studien. Hvis pasienter får sterke CYP3A-hemmere/induktorer på tidspunktet for screening, men ikke krever kontinuerlig administrering av disse midlene, er disse pasientene kvalifiserte dersom det er en 3-dagers utvaskingsperiode mellom seponering av den sterke CYP3A-hemmeren/induktoren og initiering av den første studiemedisin, acalabrutinib.
• Pasienter som trenger samtidig behandling med P-gp-hemmere eller P-gp-substrater med smal terapeutisk indeks er ekskludert fra studien. Hvis pasienter får P-gp-hemmere eller P-gp-substrater med smal terapeutisk indeks på tidspunktet for screening, men ikke krever kontinuerlig administrering av disse midlene, er disse pasientene kvalifisert dersom det er en 3-dagers utvaskingsperiode mellom seponering av P-gp hemmer og initiering av acalabrutinib.
• Ute av stand til å svelge kapsler eller malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm hvis etterforskeren mener at det kompromitterer systemisk absorpsjon, aktiv, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
• Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktivt hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV) infeksjon.
• Betydelig komorbid tilstand eller sykdom som etter hovedetterforskerens vurdering vil sette pasienten i unødig risiko eller forstyrre studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, kompromittere forsøkspersonens sikkerhet, eller sette studien utfall i urimelig risiko.