Acalabrutinib, Venetoclax en Obinutuzumab voor initiële therapie van CLL (AVO)

Inclusiecriteria:

• Onderwerpen moeten CLL of SLL hebben

• In cohort 2 moeten proefpersonen een TP53-afwijkende ziekte hebben, gedefinieerd als:

  • Del(17p) gedetecteerd op karyotype en/of FISH; OF
  • TP53-mutatie
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben (lymfocytose > 5.000 / µl, of voelbare of CT-meetbare lymfadenopathie ≥ 1,5 cm, of betrokkenheid van het beenmerg ≥ 30%).

• Proefpersonen mogen geen eerdere systemische therapie voor CLL of SLL hebben gekregen omdat ze voldoen aan de IWCLL 2018-richtlijnen en moeten momenteel een indicatie hebben voor behandeling zoals gedefinieerd door de IWCLL 2018-richtlijnen:

  • Massale of progressieve of symptomatische splenomegalie; OF
  • Massieve lymfeklieren, nodale clusters of progressieve lymfadenopathie; OF
  • Aanzienlijke vermoeidheid (d.w.z. ECOG PS 2 of erger; niet kan werken of gewone werkzaamheden niet kan uitvoeren); OF
  • Koorts ≥ 100,5°F gedurende 2 of meer weken zonder tekenen van infectie; OF
  • Nachtelijk zweten gedurende ≥ 1 maand zonder tekenen van infectie; OF
  • Aanwezigheid van gewichtsverlies ≥ 10% gedurende de voorgaande 6 maanden; OF
  • Progressieve lymfocytose met een toename van ≥ 50% over een periode van 2 maanden of lymfocytverdubbelingstijd van minder dan 6 maanden; OF
  • Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van anemie en/of trombocytopenie; OF
  • Auto-immuunanemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op corticosteroïden en een andere standaardtherapie zoals rituximab; OF
  • Symptomatische of functionele extranodale betrokkenheid
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤2

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • totaal bilirubine ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal, tenzij er sprake is van ziektebetrokkenheid van de lever, hemolyse of een bekende voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert, in welk geval direct bilirubine ≤ 3 maal de bovengrens van normaal moet zijn
  • AST en ALT ≤ 2,5 keer de bovengrens van normaal. Als er sprake is van hemolyse of gedocumenteerde ziektebetrokkenheid van de lever, blijven patiënten met ASAT- of ALAT-afwijkingen in aanmerking komen.
  • creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 ml/min met 24-uurs urineverzameling voor creatinineklaring of berekende CrCl
  • PT/INR ≤2 keer de bovengrens van normaal en PTT ≤2 keer de bovengrens van normaal
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥750 cellen/mm3 of ≥500 cellen/mm3 bij proefpersonen met gedocumenteerde betrokkenheid van het beenmerg
  • Het aantal bloedplaatjes zonder transfusieondersteuning moet ≥ 50.000 cellen/mm3 of ≥ 30.000 cellen/mm3 zijn bij proefpersonen met gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid
• Zwanger of borstvoeding gevend

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte aanwezig en met een laag risico op herhaling door de behandelend arts. De huidige adjuvante hormonale therapie voor ziekte die curatief wordt behandeld, is toegestaan.
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
  • Prostaatkanker met een laag risico op actief toezicht
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Geschiedenis van ernstige allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als obinutuzumab, venetoclax of acalabrutinib. Patiënten met reacties op andere CD20 monoklonale antilichamen (bijv. rituximab, ofatumumab) zijn niet uitgesloten.
• Kan bij aanvang van de behandeling geen profylactische behandeling krijgen voor pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) en herpes zoster (VZV)
• Bekende of vermoede transformatie van Richter of bekende CZS-betrokkenheid
• Gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie (bijv. ciclosporine A, tacrolimus, enz., binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of chronische toediening van> 20 mg / dag prednison binnen 7 dagen na de eerste dosis)
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Lopende of recente infectie waarvoor intraveneuze antimicrobiële middelen nodig zijn op het moment van screening.
• Bekende bloedingsstoornissen (bijv. de ziekte van von Willebrand) of hemofilie.
• Aanwezigheid van een maagdarmzweer gediagnosticeerd door endoscopie binnen 3 maanden vóór screening.
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als een proefpersoon meer dan 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende hersteld zijn van eventuele toxiciteit en/of complicaties van de interventie vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Momenteel actieve, klinisch significante hart- en vaatziekten, zoals ongecontroleerde aritmie of congestief hartfalen van klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association; of een voorgeschiedenis van myocardinfarct, onstabiele angina of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
• Basislijn QTcF >480 ms. OPMERKING: Dit criterium is niet van toepassing op patiënten met een linkerbundeltakblok.
• Patiënten die warfarine of andere vitamine K-antagonisten nodig hebben voor antistolling (andere anticoagulantia zijn toegestaan).
• Patiënten die behandeling met protonpompremmers nodig hebben (zie bijlage F). Personen die protonpompremmers krijgen en die overschakelen op H2-receptorantagonisten of maagzuurremmers, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.
• Patiënten die gelijktijdige behandeling met sterke CYP3A-remmers of sterke CYP3A-inductoren nodig hebben, worden uitgesloten van de studie. Als patiënten op het moment van de screening sterke CYP3A-remmers/-inductoren krijgen, maar geen continue toediening van deze middelen nodig hebben, komen deze patiënten in aanmerking als er een wash-outperiode van 3 dagen zit tussen het stoppen met de sterke CYP3A-remmer/-inductor en het starten van de eerste behandeling. studiegeneesmiddel, acalabrutinib.
• Patiënten die gelijktijdige behandeling met P-gp-remmers of P-gp-substraten met een smalle therapeutische breedte nodig hebben, worden uitgesloten van de studie. Als patiënten P-gp-remmers of P-gp-substraten met een smalle therapeutische breedte krijgen op het moment van de screening, maar geen continue toediening van deze middelen nodig hebben, komen deze patiënten in aanmerking als er een wash-outperiode van 3 dagen zit tussen het stopzetten van de P-gp-behandeling. remmer en start van acalabrutinib.
• Niet in staat om capsules door te slikken of malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie significant aantast, of resectie van de maag of dunne darm als de onderzoeker denkt dat dit de systemische absorptie in gevaar brengt, actieve, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
• Patiënten met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actief hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV).
• Significante comorbide aandoening of ziekte die naar het oordeel van de hoofdonderzoeker de patiënt een onnodig risico zou geven of het onderzoek zou verstoren
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zouden brengen of de studie zouden belemmeren resultaten met onnodig risico.