Akalabrutinib, venetoclax a obinutuzumab pro počáteční terapii CLL (AVO)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít CLL nebo SLL

• V kohortě 2 musí mít subjekty aberantní onemocnění TP53 definované jako:

  • Del(17p) detekovaný na karyotypu a/nebo FISH; NEBO
  • mutace TP53
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění (lymfocytózu > 5 000 / µl nebo hmatnou nebo CT měřitelnou lymfadenopatii ≥ 1,5 cm nebo postižení kostní dřeně ≥ 30 %).

• Subjekty nesměly podstoupit žádnou předchozí systémovou léčbu CLL nebo SLL kvůli splnění pokynů IWCLL 2018 a v současné době musí mít indikaci k léčbě, jak je definováno v pokynech IWCLL 2018:

  • Masivní nebo progresivní nebo symptomatická splenomegalie; NEBO
  • Masivní lymfatické uzliny, shluky uzlin nebo progresivní lymfadenopatie; NEBO
  • Výrazná únava (tj. ECOG PS 2 nebo horší; nemůže pracovat nebo nemůže vykonávat obvyklé činnosti); NEBO
  • Horečka ≥ 100,5 °F po dobu 2 nebo více týdnů bez známky infekce; NEBO
  • Noční pocení po dobu ≥ 1 měsíce bez známek infekce; NEBO
  • Přítomnost úbytku hmotnosti ≥ 10 % během předchozích 6 měsíců; NEBO
  • Progresivní lymfocytóza se zvýšením o ≥ 50 % během 2 měsíců nebo s dobou zdvojnásobení lymfocytů za méně než 6 měsíců; NEBO
  • Důkaz progresivního selhání dřeně, které se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie a/nebo trombocytopenie; NEBO
  • Autoimunitní anémie a/nebo trombocytopenie, která špatně reaguje na kortikosteroidy a jinou standardní terapii, jako je rituximab; NEBO
  • Symptomatické nebo funkční extranodální postižení
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
• Stav výkonu ECOG ≤2

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy, pokud nedochází k postižení jater, hemolýze nebo Gilbertově chorobě v anamnéze, v takovém případě musí být přímý bilirubin ≤3násobek horní hranice normy
  • AST a ALT ≤ 2,5násobek horní hranice normálu. Pokud dojde k hemolýze nebo zdokumentovanému postižení jater, pak pacienti s jakýmikoli abnormalitami AST nebo ALT zůstávají způsobilí.
  • clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min při použití 24hodinového sběru moči pro clearance kreatininu nebo vypočtený CrCl
  • PT/INR ≤ 2násobek horní hranice normálu a PTT ≤ 2násobek horní hranice normálu
  • Absolutní počet neutrofilů ≥750 buněk/mm3 nebo ≥500 buněk/mm3 u subjektů s prokázaným postižením kostní dřeně
  • Počet krevních destiček bez transfuzní podpory musí být ≥ 50 000 buněk/mm3 nebo ≥ 30 000 buněk/mm3 u subjektů s prokázaným postižením kostní dřeně
• Těhotné nebo kojící

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří mají v anamnéze jiné malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez přítomnosti známé aktivní nemoci a ošetřující lékař pociťuje jako nízké riziko recidivy. Současná adjuvantní hormonální terapie u onemocnění léčeného s kurativním záměrem je přípustná.
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
  • Nízkorizikový karcinom prostaty při aktivním sledování
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Závažné alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako obinutuzumab, venetoklax nebo acalabrutinib. Pacienti s reakcemi na jiné CD20 monoklonální protilátky (např. rituximab, ofatumumab) nejsou vyloučeny.
• Nelze podstoupit profylaktickou léčbu pneumocystis, viru herpes simplex (HSV) a herpes zoster (VZV) na začátku léčby
• Známá nebo předpokládaná Richterova transformace nebo známé postižení CNS
• Souběžná systémová imunosupresivní léčba (např. cyklosporin A, takrolimus atd. během 28 dnů od první dávky studovaného léku nebo chronické podávání >20 mg/den prednisonu během 7 dnů od první dávky)
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Probíhající nebo nedávná infekce vyžadující intravenózní podání antimikrobiálních látek v době screeningu.
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie.
• Přítomnost gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií do 3 měsíců před screeningem.
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku. Pokud měl subjekt větší chirurgický zákrok více než 4 týdny před první dávkou, musí se adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence před první dávkou studovaného léku.
• Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association; nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před randomizací.
• Základní QTcF >480 ms. POZNÁMKA: Toto kritérium se nevztahuje na pacienty s blokádou levého raménka raménka.
• Pacienti, kteří potřebují warfarin nebo jiné antagonisty vitaminu K k antikoagulaci (jiná antikoagulancia jsou povolena).
• Pacienti, kteří vyžadují léčbu inhibitory protonové pumpy (viz Příloha F). Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy, které přešly na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilé pro zařazení do této studie.
• Pacienti, kteří vyžadují současnou léčbu silnými inhibitory CYP3A nebo silnými induktory CYP3A, jsou ze studie vyloučeni. Pokud pacienti v době screeningu dostávají silné inhibitory/induktory CYP3A, ale nevyžadují nepřetržité podávání těchto látek, jsou tito pacienti vhodní, pokud mezi vysazením silného inhibitoru/induktoru CYP3A a zahájením první léčby uplyne 3denní vymývací období. studijní lék, acalabrutinib.
• Pacienti, kteří vyžadují současnou léčbu inhibitory P-gp nebo substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, jsou ze studie vyloučeni. Pokud pacienti v době screeningu dostávají inhibitory P-gp nebo substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, ale nevyžadují kontinuální podávání těchto látek, jsou tito pacienti vhodní, pokud mezi přerušením podávání P-gp uplyne 3denní vymývací období. inhibitor a zahájení acalabrutinibu.
• Neschopnost spolknout tobolky nebo malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, pokud se zkoušející domnívá, že ohrožují systémovou absorpci, aktivní, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná obstrukce střev.
• Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivním virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV).
• Významný komorbidní stav nebo onemocnění, které by podle úsudku hlavního zkoušejícího pacienta vystavilo nepřiměřenému riziku nebo by narušilo studii
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie, ohrozily bezpečnost subjektu nebo zařadily studii výsledky v nepřiměřeném riziku.