Акалабрутиниб, венетоклакс и обинутузумаб для начальной терапии ХЛЛ (AVO)

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь CLL или SLL

• В когорте 2 субъекты должны иметь аберрантное заболевание TP53, определяемое как:

  • Del(17p) обнаружен по кариотипу и/или FISH; ИЛИ ЖЕ
  • Мутация TP53
• У участников должно быть измеримое заболевание (лимфоцитоз > 5000/мкл, лимфаденопатия, определяемая пальпаторно или с помощью КТ, ≥ 1,5 см, или поражение костного мозга ≥ 30%).

• Субъекты не должны получать какую-либо предшествующую системную терапию ХЛЛ или СЛЛ в связи с соблюдением рекомендаций IWCLL 2018 и в настоящее время должны иметь показания для лечения, как определено в рекомендациях IWCLL 2018:

  • массивная, прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия; ИЛИ ЖЕ
  • Массивные лимфатические узлы, узловые скопления или прогрессирующая лимфаденопатия; ИЛИ ЖЕ
  • Значительная усталость (т. ECOG PS 2 или хуже; не может работать или не может выполнять обычную деятельность); ИЛИ ЖЕ
  • Лихорадка ≥ 100,5 ° F в течение 2 или более недель без признаков инфекции; ИЛИ ЖЕ
  • ночная потливость в течение ≥ 1 месяца без признаков инфекции; ИЛИ ЖЕ
  • Наличие потери веса ≥ 10% за предшествующие 6 месяцев; ИЛИ ЖЕ
  • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением ≥ 50% за 2-месячный период или время удвоения лимфоцитов менее 6 месяцев; ИЛИ ЖЕ
  • Свидетельства прогрессирующей костномозговой недостаточности, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии и/или тромбоцитопении; ИЛИ ЖЕ
  • Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на кортикостероиды и другую стандартную терапию, такую ​​как ритуксимаб; ИЛИ ЖЕ
  • Симптоматическое или функциональное экстранодальное поражение
• Возраст больше или равен 18 годам.
• Статус производительности ECOG ≤2

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы, если нет поражения печени, гемолиза или известного анамнеза болезни Жильбера, в этом случае прямой билирубин должен быть ≤3 раза выше верхней границы нормы
  • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы. При наличии гемолиза или документально подтвержденного поражения печени пациенты с любыми отклонениями ACT или АЛТ остаются подходящими.
  • клиренс креатинина (КК) ≥ 50 мл/мин с использованием 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина или расчетного КК
  • ПВ/МНО ≤2 раза выше верхней границы нормы и АЧТВ ≤2 раза выше верхней границы нормы
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥750 клеток/мм3 или ≥500 клеток/мм3 у субъектов с подтвержденным поражением костного мозга
  • Количество тромбоцитов без трансфузионной поддержки должно быть ≥ 50 000 клеток/мм3 или ≥ 30 000 клеток/мм3 у субъектов с подтвержденным поражением костного мозга.
• Беременные или кормящие

Критерий исключения:

• Участники, у которых в анамнезе были другие злокачественные новообразования, кроме:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания, которое, по мнению лечащего врача, имеет низкий риск рецидива. Допустима текущая адъювантная гормональная терапия заболеваний, леченных с целью излечения.
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
  • Рак предстательной железы низкого риска при активном наблюдении
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Тяжелые аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с обинутузумабом, венетоклаксом или акалабрутинибом. Пациенты с реакцией на другие моноклональные антитела к CD20 (например, ритуксимаб, офатумумаб) не исключены.
• Невозможность профилактического лечения пневмоцистоза, вируса простого герпеса (ВПГ) и опоясывающего герпеса (ВВО) в начале лечения
• Известная или подозреваемая трансформация Рихтера или известное поражение ЦНС
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия (например, циклоспорин А, такролимус и т. д. в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата или длительное введение >20 мг/сут преднизолона в течение 7 дней после первой дозы)
• Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Текущая или недавняя инфекция, требующая внутривенного введения противомикробных препаратов во время скрининга.
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия.
• Наличие язвы желудочно-кишечного тракта, диагностированной при эндоскопии в течение 3 месяцев до скрининга.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации.
• Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. Если субъект перенес серьезное хирургическое вмешательство более чем за 4 недели до введения первой дозы, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Активное в настоящее время клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или наличие в анамнезе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или острого коронарного синдрома в течение 6 месяцев до рандомизации.
• Базовый QTcF >480 мс. ПРИМЕЧАНИЕ. Этот критерий не применяется к пациентам с блокадой левой ножки пучка Гиса.
• Пациенты, которым для антикоагулянтной терапии требуется варфарин или другие антагонисты витамина К (допускаются другие антикоагулянты).
• Пациенты, которым требуется лечение ингибиторами протонной помпы (см. Приложение F). Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты, которым требуется одновременное лечение сильными ингибиторами CYP3A или сильными индукторами CYP3A, исключаются из исследования. Если пациенты получают сильные ингибиторы/индукторы CYP3A во время скрининга, но им не требуется постоянное введение этих препаратов, эти пациенты подходят, если между прекращением приема сильного ингибитора/индуктора CYP3A и началом первой терапии проходит 3-дневный период вымывания. исследуемый препарат акалабрутиниб.
• Пациенты, которым требуется одновременное лечение ингибиторами P-gp или субстратами P-gp с узким терапевтическим индексом, исключаются из исследования. Если пациенты получают ингибиторы P-gp или субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом во время скрининга, но им не требуется непрерывное введение этих препаратов, эти пациенты подходят, если между прекращением P-gp проходит 3-дневный период вымывания. ингибитор и инициация акалабрутиниба.
• Неспособность проглатывать капсулы или синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, если исследователь считает, что это может нарушить системную абсорбцию, активное, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, либо частичная или полная кишечная непроходимость.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активным вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ).
• Серьезное сопутствующее состояние или заболевание, которое, по мнению главного исследователя, может подвергнуть пациента неоправданному риску или помешать исследованию.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, ставят под угрозу безопасность субъекта или препятствуют проведению исследования. результаты при неоправданном риске.