Acalabrutinibe, Venetoclax e Obinutuzumabe para terapia inicial da LLC (AVO)

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter CLL ou SLL

• Na coorte 2, os indivíduos devem ter doença aberrante TP53 definida como:

  • Del(17p) detectado no cariótipo e/ou FISH; OU
  • mutação TP53
• Os participantes devem ter doença mensurável (linfocitose > 5.000 / µl, ou linfadenopatia palpável ou mensurável por TC ≥ 1,5 cm, ou envolvimento da medula óssea ≥30%).

• Os indivíduos não devem ter recebido nenhuma terapia sistêmica anterior para CLL ou SLL devido ao cumprimento das diretrizes IWCLL 2018 e devem ter atualmente uma indicação para tratamento conforme definido pelas diretrizes IWCLL 2018:

  • Esplenomegalia maciça ou progressiva ou sintomática; OU
  • Linfonodos maciços, aglomerados nodais ou linfadenopatia progressiva; OU
  • Fadiga significativa (ou seja, ECOG PS 2 ou pior; não pode trabalhar ou não pode realizar atividades habituais); OU
  • Febre ≥ 100,5°F por 2 ou mais semanas sem evidência de infecção; OU
  • Sudorese noturna por ≥ 1 mês sem evidência de infecção; OU
  • Presença de perda de peso ≥ 10% nos últimos 6 meses; OU
  • Linfocitose progressiva com aumento ≥ 50% em um período de 2 meses ou tempo de duplicação de linfócitos inferior a 6 meses; OU
  • Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia e/ou trombocitopenia; OU
  • Anemia autoimune e/ou trombocitopenia que responde mal a corticosteroides e outra terapia padrão, como rituximabe; OU
  • Envolvimento extranodal sintomático ou funcional
• Idade maior ou igual a 18 anos.
• Estado de desempenho ECOG ≤2

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal, a menos que haja envolvimento de doença do fígado, hemólise ou história conhecida de doença de Gilbert, caso em que a bilirrubina direta deve ser ≤3 vezes o limite superior do normal
  • AST e ALT ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal. Se houver hemólise ou envolvimento de doença documentada do fígado, os pacientes com qualquer anormalidade de AST ou ALT permanecem elegíveis.
  • depuração de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min usando coleta de urina de 24 horas para depuração de creatinina ou CrCl calculada
  • PT/INR ≤2 vezes o limite superior do normal e PTT ≤2 vezes o limite superior do normal
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥750 células/mm3 ou ≥500 células/mm3 em indivíduos com envolvimento documentado da medula óssea
  • A contagem de plaquetas sem suporte transfusional deve ser ≥ 50.000 células/mm3 ou ≥ 30.000 células/mm3 em indivíduos com envolvimento documentado da medula óssea
• Grávida ou lactante

Critério de exclusão:

• Participantes com história de outras doenças malignas, exceto:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente. A terapia hormonal adjuvante atual para doenças tratadas com intenção curativa é permitida.
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
  • Câncer de próstata de baixo risco em vigilância ativa
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• História de reações alérgicas graves atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a obinutuzumabe, venetoclax ou acalabrutinibe. Pacientes com reações a outros anticorpos monoclonais CD20 (p. rituximabe, ofatumumabe) não são excluídos.
• Incapaz de receber tratamento profilático para pneumocistose, vírus herpes simplex (HSV) e herpes zoster (VZV) no início do tratamento
• Transformação de Richter conhecida ou suspeita ou envolvimento conhecido do SNC
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante (por exemplo, ciclosporina A, tacrolimus, etc., dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento em estudo ou administração crônica de > 20 mg/dia de prednisona dentro de 7 dias da primeira dose)
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Infecção contínua ou recente que requer antimicrobianos intravenosos no momento da triagem.
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por ex. doença de von Willebrand) ou hemofilia.
• Presença de úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia até 3 meses antes da triagem.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo. Se um indivíduo passou por uma grande cirurgia por mais de 4 semanas antes da primeira dose, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa e atualmente ativa, como arritmia não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association; ou uma história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes da randomização.
• Linha de base QTcF >480 ms. NOTA: Este critério não se aplica a pacientes com bloqueio de ramo esquerdo.
• Pacientes que necessitam de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K para anticoagulação (outros anticoagulantes são permitidos).
• Pacientes que necessitam de tratamento com inibidores da bomba de prótons (ver Apêndice F). Indivíduos recebendo inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas do receptor H2 ou antiácidos são elegíveis para inscrição neste estudo.
• Os pacientes que requerem tratamento concomitante com fortes inibidores de CYP3A ou fortes indutores de CYP3A são excluídos do estudo. Se os pacientes estiverem recebendo inibidores/indutores fortes de CYP3A no momento da triagem, mas não requerem administração contínua desses agentes, esses pacientes são elegíveis se houver um período de washout de 3 dias entre a descontinuação do inibidor/indutor forte de CYP3A e o início do primeiro medicamento do estudo, acalabrutinibe.
• Os pacientes que requerem tratamento concomitante com inibidores de P-gp ou substratos de P-gp de índice terapêutico estreito são excluídos do estudo. Se os pacientes estiverem recebendo inibidores de P-gp ou substratos de P-gp de índice terapêutico estreito no momento da triagem, mas não requerem administração contínua desses agentes, esses pacientes são elegíveis se houver um período de washout de 3 dias entre a descontinuação do P-gp inibidor e início de acalabrutinibe.
• Incapaz de engolir cápsulas ou síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado se o investigador considerar que compromete a absorção sistêmica, doença inflamatória intestinal ativa e sintomática ou colite ulcerosa ou obstrução intestinal parcial ou completa.
• Pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV).
• Condição ou doença comórbida significativa que, no julgamento do Investigador Principal, colocaria o paciente em risco indevido ou interferiria no estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, comprometeriam a segurança do sujeito ou colocariam o estudo em risco. resultados em risco indevido.