Acalabrutinib, Venetoclax og Obinutuzumab til indledende behandling af CLL (AVO)

Inklusionskriterier:

• Emner skal have CLL eller SLL

• I kohorte 2 skal forsøgspersoner have TP53-afvigende sygdom defineret som:

  • Del(17p) påvist på karyotype og/eller FISH; ELLER
  • TP53 mutation
• Deltagerne skal have målbar sygdom (lymfocytose > 5.000 / µl, eller palpabel eller CT-målbar lymfadenopati ≥ 1,5 cm, eller knoglemarvsinvolvering ≥30%).

• Forsøgspersoner må ikke have modtaget nogen tidligere systemisk terapi for CLL eller SLL på grund af opfyldelse af IWCLL 2018-retningslinjer og skal i øjeblikket have en indikation for behandling som defineret af IWCLL 2018-retningslinjerne:

  • Massiv eller progressiv eller symptomatisk splenomegali; ELLER
  • Massive lymfeknuder, nodale klynger eller progressiv lymfadenopati; ELLER
  • Betydelig træthed (dvs. ECOG PS 2 eller værre; ikke kan arbejde eller ude af stand til at udføre sædvanlige aktiviteter); ELLER
  • Feber ≥ 100,5°F i 2 eller flere uger uden tegn på infektion; ELLER
  • Nattesved i ≥ 1 måned uden tegn på infektion; ELLER
  • Tilstedeværelse af vægttab ≥ 10 % over de foregående 6 måneder; ELLER
  • Progressiv lymfocytose med en stigning på ≥ 50 % over en 2-måneders periode eller lymfocytfordoblingstid på mindre end 6 måneder; ELLER
  • Bevis på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi og/eller trombocytopeni; ELLER
  • Autoimmun anæmi og/eller trombocytopeni, der reagerer dårligt på kortikosteroider og en anden standardbehandling såsom rituximab; ELLER
  • Symptomatisk eller funktionel ekstranodal involvering
• Alder større end eller lig med 18 år.
• ECOG ydeevne status ≤2

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • total bilirubin ≤1,5 ​​gange øvre normalgrænse, medmindre der er sygdomsinvolvering af leveren, hæmolyse eller en kendt historie med Gilberts sygdom, i hvilket tilfælde direkte bilirubin skal være ≤3 gange den øvre grænse for normal
  • AST og ALT ≤ 2,5 gange den øvre normalgrænse. Hvis der er hæmolyse eller dokumenteret sygdomsinvolvering af leveren, forbliver patienter med eventuelle ASAT- eller ALAT-abnormiteter kvalificerede.
  • kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min ved brug af 24-timers urinopsamling til kreatininclearance eller beregnet CrCl
  • PT/INR ≤2 gange den øvre grænse for normal og PTT ≤2 gange den øvre grænse for normal
  • Absolut neutrofiltal ≥750 celler/mm3 eller ≥500 celler/mm3 hos forsøgspersoner med dokumenteret knoglemarvsinvolvering
  • Trombocyttal uden transfusionsstøtte skal være ≥50.000 celler/mm3 eller ≥ 30.000 celler/mm3 hos forsøgspersoner med dokumenteret knoglemarvsinvolvering
• Gravid eller ammende

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har en historie med andre maligne sygdomme undtagen:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede og føltes at have lav risiko for tilbagefald af behandlende læge. Nuværende adjuverende hormonbehandling til sygdom behandlet med helbredende hensigt er tilladt.
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
  • Lavrisiko prostatacancer på aktiv overvågning
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som obinutuzumab, venetoclax eller acalabrutinib. Patienter med reaktioner på andre CD20 monoklonale antistoffer (f. rituximab, ofatumumab) er ikke udelukket.
• Ude af stand til at modtage profylaktisk behandling for pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) og herpes zoster (VZV) ved start af behandlingen
• Kendt eller mistænkt Richters transformation eller kendt CNS-involvering
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. cyclosporin A, tacrolimus osv., inden for 28 dage efter den første dosis af forsøgslægemidlet eller kronisk administration af >20 mg/dag af prednison inden for 7 dage efter den første dosis)
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter første dosis af forsøgslægemidlet.
• Igangværende eller nylig infektion, der kræver intravenøse antimikrobielle midler på tidspunktet for screening.
• Kendte blødningsforstyrrelser (f. von Willebrands sygdom) eller hæmofili.
• Tilstedeværelse af et mave-tarmsår diagnosticeret ved endoskopi inden for 3 måneder før screening.
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning.
• Større operation inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en forsøgsperson havde fået foretaget en større operation mere end 4 uger før den første dosis, skal vedkommende være kommet sig tilstrækkeligt over enhver toksicitet og/eller komplikationer fra interventionen før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Aktuelt aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrolleret arytmi eller klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før randomisering.
• Baseline QTcF >480 ms. BEMÆRK: Dette kriterium gælder ikke for patienter med en venstre grenblok.
• Patienter, der har brug for warfarin eller andre vitamin K-antagonister til antikoagulering (andre antikoagulantia er tilladt).
• Patienter, som kræver behandling med protonpumpehæmmere (se bilag F). Forsøgspersoner, der modtager protonpumpehæmmere, og som skifter til H2-receptorantagonister eller antacida, er kvalificerede til at blive optaget i denne undersøgelse.
• Patienter, som kræver samtidig behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller stærke CYP3A-inducere, er udelukket fra undersøgelsen. Hvis patienter får stærke CYP3A-hæmmere/induktorer på tidspunktet for screening, men ikke kræver kontinuerlig administration af disse midler, er disse patienter kvalificerede, hvis der er en 3-dages udvaskningsperiode mellem seponering af den stærke CYP3A-hæmmer/inducer og påbegyndelse af den første studielægemiddel, acalabrutinib.
• Patienter, som kræver samtidig behandling med P-gp-hæmmere eller P-gp-substrater med snævert terapeutisk indeks, er udelukket fra undersøgelsen. Hvis patienter får P-gp-hæmmere eller P-gp-substrater med smalt terapeutisk indeks på tidspunktet for screening, men ikke kræver kontinuerlig administration af disse midler, er disse patienter kvalificerede, hvis der er en 3-dages udvaskningsperiode mellem seponering af P-gp. hæmmer og initiering af acalabrutinib.
• Ude af stand til at sluge kapsler eller malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen, hvis investigator mener at kompromittere systemisk absorption, aktiv, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
• Patienter med human immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis C virus (HCV) eller hepatitis B virus (HBV) infektion.
• Betydelig komorbid tilstand eller sygdom, som efter hovedforskerens vurdering ville sætte patienten i unødig risiko eller forstyrre undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller sætte undersøgelsen udfald med unødig risiko.