Acalabrutinib, Venetoclax y Obinutuzumab para el tratamiento inicial de la LLC (AVO)

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener CLL o SLL

• En la cohorte 2, los sujetos deben tener enfermedad aberrante de TP53 definida como:

  • Del(17p) detectado en cariotipo y/o FISH; O
  • mutación TP53
• Los participantes deben tener una enfermedad medible (linfocitosis > 5000/µl, o linfadenopatía palpable o medible por TC ≥ 1,5 cm, o afectación de la médula ósea ≥ 30 %).

• Los sujetos no deben haber recibido ninguna terapia sistémica previa para CLL o SLL debido a que cumplen con las pautas de IWCLL 2018 y deben tener actualmente una indicación de tratamiento según lo definido por las pautas de IWCLL 2018:

  • Esplenomegalia masiva o progresiva o sintomática; O
  • Ganglios linfáticos masivos, grupos de ganglios linfáticos o linfadenopatía progresiva; O
  • Fatiga significativa (es decir, ECOG PS 2 o peor; no puede trabajar o no puede realizar las actividades habituales); O
  • Fiebre ≥ 100.5°F por 2 o más semanas sin evidencia de infección; O
  • Sudores nocturnos durante ≥ 1 mes sin evidencia de infección; O
  • Presencia de pérdida de peso ≥ 10% en los 6 meses anteriores; O
  • Linfocitosis progresiva con un aumento de ≥ 50% durante un período de 2 meses o tiempo de duplicación de linfocitos de menos de 6 meses; O
  • Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia y/o trombocitopenia; O
  • Anemia autoinmune y/o trombocitopenia que responde mal a los corticosteroides y otra terapia estándar como rituximab; O
  • Compromiso extraganglionar sintomático o funcional
• Edad mayor o igual a 18 años.
• Estado funcional ECOG ≤2

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior de lo normal, a menos que exista una enfermedad hepática, hemólisis o antecedentes conocidos de la enfermedad de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina directa debe ser ≤3 veces el límite superior de lo normal
  • AST y ALT ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad. Si hay hemólisis o afectación documentada de la enfermedad del hígado, los pacientes con anomalías de AST o ALT siguen siendo elegibles.
  • Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min utilizando recolección de orina de 24 horas para el aclaramiento de creatinina o CrCl calculado
  • PT/INR ≤2 veces el límite superior de la normalidad y PTT ≤2 veces el límite superior de la normalidad
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥750 células/mm3 o ≥500 células/mm3 en sujetos con afectación documentada de la médula ósea
  • El recuento de plaquetas sin apoyo transfusional debe ser ≥50 000 células/mm3 o ≥ 30 000 células/mm3 en sujetos con afectación documentada de la médula ósea
• embarazada o lactando

Criterio de exclusión:

• Participantes que tienen antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante. La terapia hormonal adyuvante actual para enfermedades tratadas con intención curativa está permitida.
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
  • Cáncer de próstata de bajo riesgo en vigilancia activa
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a obinutuzumab, venetoclax o acalabrutinib. Pacientes con reacciones a otros anticuerpos monoclonales CD20 (p. rituximab, ofatumumab) no están excluidos.
• No poder recibir tratamiento profiláctico para pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) y herpes zoster (VZV) al inicio del tratamiento
• Transformación de Richter conocida o sospechada o afectación conocida del SNC
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina A, tacrolimus, etc., dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o administración crónica de >20 mg/día de prednisona dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis)
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Infección en curso o reciente que requiere antimicrobianos intravenosos en el momento de la selección.
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
• Presencia de una úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Si un sujeto se sometió a una cirugía mayor más de 4 semanas antes de la primera dosis, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• QTcF basal >480 ms. NOTA: Este criterio no se aplica a los pacientes con bloqueo de rama izquierda del haz de His.
• Pacientes que requieren warfarina u otros antagonistas de la vitamina K para la anticoagulación (se permiten otros anticoagulantes).
• Pacientes que requieran tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (ver Apéndice F). Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas del receptor H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio.
• Los pacientes que requieren tratamiento concurrente con inhibidores potentes de CYP3A o inductores potentes de CYP3A quedan excluidos del estudio. Si los pacientes están recibiendo inhibidores/inductores potentes de CYP3A en el momento de la selección pero no requieren la administración continua de estos agentes, estos pacientes son elegibles si hay un período de lavado de 3 días entre la interrupción del inhibidor/inductor potente de CYP3A y el inicio del primero. fármaco del estudio, acalabrutinib.
• Los pacientes que requieren tratamiento concurrente con inhibidores de la gp-P o sustratos de la gp-P de índice terapéutico estrecho están excluidos del estudio. Si los pacientes están recibiendo inhibidores de la gp-P o sustratos de la gp-P de índice terapéutico estrecho en el momento de la selección pero no requieren la administración continua de estos agentes, estos pacientes son elegibles si hay un período de lavado de 3 días entre la interrupción de la gp-P inhibidor e inicio de acalabrutinib.
• Incapacidad para tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado si el investigador cree que compromete la absorción sistémica, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática activa o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.
• Pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C (VHC) activo o el virus de la hepatitis B (VHB).
• Condición o enfermedad comórbida significativa que, a juicio del investigador principal, pondría al paciente en un riesgo indebido o interferiría con el estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, comprometerían la seguridad del sujeto o pondrían el estudio resultados con un riesgo indebido.