Acalabrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab zur Initialtherapie der CLL (AVO)

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen CLL oder SLL haben

• In Kohorte 2 müssen die Probanden eine TP53-aberrante Erkrankung haben, die wie folgt definiert ist:

  • Del(17p) nachgewiesen auf Karyotyp und/oder FISH; ODER
  • TP53-Mutation
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben (Lymphozytose > 5.000 / µl oder tastbare oder CT-messbare Lymphadenopathie ≥ 1,5 cm oder Knochenmarkbeteiligung ≥ 30 %).

• Die Probanden dürfen aufgrund der Erfüllung der IWCLL-Richtlinien von 2018 keine vorherige systemische Therapie für CLL oder SLL erhalten haben und müssen derzeit eine Indikation für eine Behandlung gemäß der Definition der IWCLL-Richtlinien von 2018 haben:

  • Massive oder fortschreitende oder symptomatische Splenomegalie; ODER
  • Massive Lymphknoten, Knotencluster oder progressive Lymphadenopathie; ODER
  • Erhebliche Müdigkeit (d. h. ECOG PS 2 oder schlechter; kann nicht arbeiten oder ist nicht in der Lage, gewöhnliche Aktivitäten auszuführen); ODER
  • Fieber ≥ 100,5 °F für 2 oder mehr Wochen ohne Anzeichen einer Infektion; ODER
  • Nachtschweiß für ≥ 1 Monat ohne Anzeichen einer Infektion; ODER
  • Vorhandensein von Gewichtsverlust ≥ 10 % in den vorangegangenen 6 Monaten; ODER
  • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von ≥ 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer Lymphozytenverdopplungszeit von weniger als 6 Monaten; ODER
  • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie und/oder Thrombozytopenie; ODER
  • Autoimmunanämie und/oder Thrombozytopenie, die schlecht auf Kortikosteroide und eine andere Standardtherapie wie Rituximab ansprechen; ODER
  • Symptomatische oder funktionelle extranodale Beteiligung
• Alter größer oder gleich 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegt eine Erkrankung der Leber, Hämolyse oder eine bekannte Gilbert-Krankheit in der Vorgeschichte vor, in diesem Fall muss das direkte Bilirubin ≤ 3-fach der Obergrenze des Normalwerts sein
  • AST und ALT ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts. Wenn eine Hämolyse oder eine dokumentierte Beteiligung der Leber vorliegt, bleiben Patienten mit AST- oder ALT-Anomalien förderfähig.
  • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min unter Verwendung einer 24-Stunden-Urinsammlung für die Kreatinin-Clearance oder berechnete CrCl
  • PT/INR ≤2-fache Obergrenze des Normalwerts und PTT ≤2-fache Obergrenze des Normalwerts
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥750 Zellen/mm3 oder ≥500 Zellen/mm3 bei Patienten mit nachgewiesener Knochenmarkbeteiligung
  • Die Thrombozytenzahl ohne Transfusionsunterstützung muss ≥ 50.000 Zellen/mm3 oder ≥ 30.000 Zellen/mm3 bei Patienten mit dokumentierter Knochenmarkbeteiligung betragen
• Schwanger oder stillend

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wird. Eine laufende adjuvante Hormontherapie bei Erkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt werden, ist zulässig.
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Prostatakrebs mit niedrigem Risiko bei aktiver Überwachung
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Obinutuzumab, Venetoclax oder Acalabrutinib zurückzuführen sind. Patienten mit Reaktionen auf andere monoklonale CD20-Antikörper (z. Rituximab, Ofatumumab) sind nicht ausgeschlossen.
• Keine prophylaktische Behandlung von Pneumocystis, Herpes-simplex-Virus (HSV) und Herpes zoster (VZV) zu Beginn der Behandlung möglich
• Bekannte oder vermutete Richter-Transformation oder bekannte ZNS-Beteiligung
• Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie (z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus usw. innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder chronische Verabreichung von > 20 mg/Tag Prednison innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis)
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Laufende oder kürzlich aufgetretene Infektion, die zum Zeitpunkt des Screenings intravenöse antimikrobielle Mittel erfordert.
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie.
• Vorhandensein eines durch Endoskopie diagnostizierten Magen-Darm-Geschwürs innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn ein Proband länger als 4 Wochen vor der ersten Dosis eine größere Operation hatte, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments angemessen von jeglicher Toxizität und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben.
• Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
• Ausgangs-QTcF > 480 ms. HINWEIS: Dieses Kriterium gilt nicht für Patienten mit einem Linksschenkelblock.
• Patienten, die Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten zur Antikoagulation benötigen (andere Antikoagulanzien sind erlaubt).
• Patienten, die eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern benötigen (siehe Anhang F). Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, sind für die Teilnahme an dieser Studie geeignet.
• Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder starken CYP3A-Induktoren benötigen, sind von der Studie ausgeschlossen. Wenn Patienten zum Zeitpunkt des Screenings starke CYP3A-Hemmer/-Induktoren erhalten, aber keine kontinuierliche Verabreichung dieser Wirkstoffe benötigen, kommen diese Patienten infrage, wenn zwischen dem Absetzen des starken CYP3A-Hemmers/-Induktors und dem Beginn des ersten eine 3-tägige Auswaschphase liegt Studienmedikament Acalabrutinib.
• Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit P-gp-Inhibitoren oder P-gp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite benötigen, sind von der Studie ausgeschlossen. Wenn Patienten zum Zeitpunkt des Screenings P-gp-Inhibitoren oder P-gp-Substrate mit geringer therapeutischer Breite erhalten, aber keine kontinuierliche Verabreichung dieser Wirkstoffe benötigen, kommen diese Patienten in Frage, wenn zwischen dem Absetzen des P-gp eine 3-tägige Auswaschphase liegt Hemmer und Einleitung von Acalabrutinib.
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass die systemische Resorption beeinträchtigt wird, aktive, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
• Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem aktiven Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV).
• Signifikanter komorbider Zustand oder Krankheit, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würde
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studie beenden würden Ergebnisse mit unangemessenem Risiko.