Acalabrutinib, Venetoclax e Obinutuzumab per la terapia iniziale della LLC (AVO)

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere CLL o SLL

• Nella coorte 2, i soggetti devono avere una malattia aberrante TP53 definita come:

  • Del(17p) rilevato su cariotipo e/o FISH; O
  • Mutazione TP53
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile (linfocitosi > 5.000 / µl, o linfoadenopatia palpabile o misurabile con TC ≥ 1,5 cm, o coinvolgimento del midollo osseo ≥30%).

• I soggetti non devono aver ricevuto alcuna precedente terapia sistemica per CLL o SLL a causa del rispetto delle linee guida IWCLL 2018 e devono attualmente avere un'indicazione per il trattamento come definito dalle linee guida IWCLL 2018:

  • Splenomegalia massiccia o progressiva o sintomatica; O
  • Linfonodi massicci, ammassi nodali o linfoadenopatia progressiva; O
  • Fatica significativa (es. ECOG PS 2 o peggiore; non può lavorare o non è in grado di svolgere le normali attività); O
  • Febbre ≥ 100,5°F per 2 o più settimane senza evidenza di infezione; O
  • Sudorazioni notturne per ≥ 1 mese senza evidenza di infezione; O
  • Presenza di perdita di peso ≥ 10% nei 6 mesi precedenti; O
  • Linfocitosi progressiva con un aumento ≥ 50% in un periodo di 2 mesi o tempo di raddoppio dei linfociti inferiore a 6 mesi; O
  • Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia e/o trombocitopenia; O
  • Anemia autoimmune e/o trombocitopenia scarsamente responsiva ai corticosteroidi e ad un'altra terapia standard come rituximab; O
  • Coinvolgimento extranodale sintomatico o funzionale
• Età maggiore o uguale a 18 anni.
• Performance status ECOG ≤2

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma, a meno che non vi sia coinvolgimento patologico del fegato, emolisi o una storia nota di malattia di Gilbert, nel qual caso la bilirubina diretta deve essere ≤3 volte il limite superiore della norma
  • AST e ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore del normale. Se è presente emolisi o interessamento patologico documentato del fegato, i pazienti con qualsiasi anomalia di AST o ALT rimangono idonei.
  • clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min utilizzando la raccolta delle urine delle 24 ore per la clearance della creatinina o CrCl calcolata
  • PT/INR ≤2 volte il limite superiore della norma e PTT ≤2 volte il limite superiore della norma
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥750 cellule/mm3 o ≥500 cellule/mm3 in soggetti con interessamento documentato del midollo osseo
  • La conta piastrinica senza supporto trasfusionale deve essere ≥50.000 cellule/mm3 o ≥ 30.000 cellule/mm3 in soggetti con interessamento documentato del midollo osseo
• Incinta o in allattamento

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che hanno una storia di altri tumori maligni eccetto:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante. L'attuale terapia ormonale adiuvante per la malattia trattata con intento curativo è consentita.
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
  • Cancro alla prostata a basso rischio sulla sorveglianza attiva
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Storia di gravi reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a obinutuzumab, venetoclax o acalabrutinib. Pazienti con reazioni ad altri anticorpi monoclonali CD20 (ad es. rituximab, ofatumumab) non sono esclusi.
• Impossibilità di ricevere un trattamento profilattico per pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) e herpes zoster (VZV) all'inizio del trattamento
• Trasformazione nota o sospetta di Richter o coinvolgimento noto del SNC
• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (ad esempio, ciclosporina A, tacrolimus, ecc., entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio o somministrazione cronica di >20 mg/giorno di prednisone entro 7 giorni dalla prima dose)
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Infezione in corso o recente che richiede antimicrobici per via endovenosa al momento dello screening.
• Disturbi emorragici noti (ad es. malattia di von Willebrand) o emofilia.
• Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima dello screening.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Se un soggetto è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore più di 4 settimane prima della prima dose, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• QTcF basale >480 ms. NOTA: questo criterio non si applica ai pazienti con blocco di branca sinistra.
• Pazienti che richiedono warfarin o altri antagonisti della vitamina K per l'anticoagulazione (sono consentiti altri anticoagulanti).
• Pazienti che richiedono un trattamento con inibitori della pompa protonica (vedere Appendice F). I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio.
• I pazienti che richiedono un trattamento concomitante con forti inibitori del CYP3A o forti induttori del CYP3A sono esclusi dallo studio. Se i pazienti stanno ricevendo forti inibitori/induttori del CYP3A al momento dello screening ma non richiedono la somministrazione continua di questi agenti, questi pazienti sono idonei se c'è un periodo di sospensione di 3 giorni tra l'interruzione del forte inibitore/induttore del CYP3A e l'inizio del primo farmaco in studio, acalabrutinib.
• I pazienti che richiedono un trattamento concomitante con inibitori della P-gp o substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto sono esclusi dallo studio. Se i pazienti stanno ricevendo inibitori della P-gp o substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto al momento dello screening ma non richiedono la somministrazione continua di questi agenti, questi pazienti sono idonei se vi è un periodo di sospensione di 3 giorni tra l'interruzione della P-gp inibitore e inizio di acalabrutinib.
• Incapace di deglutire le capsule o sindrome da malassorbimento, malattia che compromette in modo significativo la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue se ritenuto dallo sperimentatore per compromettere l'assorbimento sistemico, malattia infiammatoria intestinale attiva e sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa.
• Pazienti con infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o da virus dell'epatite C (HCV) o da virus dell'epatite B (HBV).
• Condizione o malattia co-morbosa significativa che, a giudizio del ricercatore principale, esporrebbe il paziente a un rischio eccessivo o interferirebbe con lo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, comprometterebbero la sicurezza del soggetto o metterebbero lo studio risultati a rischio eccessivo.