Iontoforese av treprostinil for å forbedre sårheling ved diabetiske fothudsår (InTREPiD)

Diabetiske fotsår (DFUer) representerer et alvorlig folkehelseproblem forbundet med betydelig sykelighet og helsekostnader. Til tross for optimal etiologisk behandling og lokal omsorg, er amputasjon hyppig, noe som understreker behovet for nye behandlinger. Vevsiskemi er den primære årsaken til ikke-helende DFUer. Den kutane mikrosirkulasjonen, ved å gi vevsperfusjon, væskehemostase og levering av oksygen og næringsstoffer, spiller en kritisk rolle i patofysiologien og svekket heling av DFUer.

Etterforskerne antar derfor at hudens mikrosirkulasjon, og mer spesifikt prostacyklin (PGI2)-banen, er et interessant mål for lokal behandling av DFU. Faktisk, foruten sin kraftige vasodilatoreffekt, spiller PGI2 en rolle i fremme av fibroblastmigrasjon og angiogenese i sårmodeller.

Men fordelen med systemisk (dvs. IV eller SC) behandlinger motvirkes av potensielt alvorlige vasodilatasjonsinduserte bivirkninger (f.eks. alvorlig hodepine, rødme, takykardi og hypotensjon). Disse egenskapene er dosebegrensende og er forbundet med sikkerhetsproblemer og økte kostnader. Det paradoksale er at nedsatt mikrovaskulatur hindrer stoffet, når det administreres intravenøst, i å diffundere ordentlig til såret. Forhøyede doser er derfor nødvendig, noe som fører til bivirkninger.

Originaliteten til denne tilnærmingen er å lokalt levere negativt ladede PGI2-analoger inn i og rundt såret under påvirkning av en strøm med lav intensitet, gjennom en metode som kalles iontoforese. Iontoforese muliggjør en kontrollert levering av ioniserte legemidler inn i/gjennom huden under påvirkning av lavintensitetsstrøm. I tillegg er endogene elektriske signaler i såret kjent for å spille en rolle i tilheling, ved å øke den dirigerte migrasjonen av keratinocytter, fibroblaster og nøytrofiler. Eksogen elektrisk stimulering vil etterligne dette fenomenet med en positiv innvirkning på sårheling. Oppsummert kan både stoffet og dets vehikel derfor virke synergistisk, samtidig som stoffet leveres lokalt og dermed begrense bivirkninger på grunn av systemisk diffusjon.

Dette er en prospektiv, monosentrisk, kontrollert, randomisert, dobbeltblindet fase I/II studie. Hovedmålet er å vurdere effekten av iontoforese av treprostinil på sårlukking over 12 uker, hos pasienter med DFU. Undersøkerne vil sammenligne sårlukking, uttrykt som prosentvis endring av sårområdet over tid (12 ukers oppfølging), mellom 3 grupper: iontoforese av treprostinil, iontoforese av placebo og standardbehandling. Sårområdet vil bli vurdert med digitalkamera og bildeanalyseprogramvare.

Sekundære mål er:

• For å vurdere effekten av iontoforese av treprostinil på fullstendig helbredelse over 3 måneder
• For å vurdere effekten av iontoforese av treprostinil på tiden til fullstendig helbredelse
• For å vurdere effekten av iontoforese av treprostinil på hudperfusjon på stedet for såret og rundt såret
• For å evaluere effekten av iontoforese av treprostinil på oksygenering av huden rundt lesjonen og på helbredet hud
• For å vurdere farmakokinetikken (PK) ved topisk administrering av treprostinil over skadet (såret)
• For å evaluere sikkerheten til prosedyren

Studien vil bli delt inn i to påfølgende deler:

Del 1: 8 til 24 pasienter med DFU (avhengig av totalt antall testede doser og antall doser per pasient) vil bli inkludert i en sikkerhetsstudie med enkelt stigende dose (SAD) av treprostiniliontoforese.

Del 2: 36 pasienter med DFU assosiert med mikrovaskulær dysfunksjon (+/- nevropati) vil bli randomisert i tre grupper for å motta enten: 1. Treprostiniliontoforese; 2. Placebo-iontoforese; 3. Standard omsorg. Legemiddeladministrasjon (placebo eller treprostinil), men ikke standardbehandling, vil være dobbeltblind. Etter 10 dagers behandling inkluderer oppfølgingen 6 besøk over 10 uker.