Iontoforese de Treprostinil para Melhorar a Cicatrização de Feridas em Úlceras Cutâneas em Pés Diabéticos (InTREPiD)

As úlceras do pé diabético (UPDs) representam um grave problema de saúde pública associado a significativa morbidade e custos de saúde. Apesar do tratamento etiológico ideal e cuidados locais, a amputação é frequente, reforçando a necessidade de novos tratamentos. A isquemia tecidual é a principal causa de DFUs que não cicatrizam. A microcirculação cutânea, por fornecer perfusão tecidual, hemostasia de fluidos e fornecimento de oxigênio e nutrientes, desempenha um papel crítico na fisiopatologia e na cicatrização prejudicada das DFUs.

Os investigadores, portanto, levantam a hipótese de que a microcirculação da pele e, mais especificamente, a via da prostaciclina (PGI2), é um alvo interessante para o tratamento local de DFUs. De fato, além de seu potente efeito vasodilatador, o PGI2 desempenha um papel na promoção da migração de fibroblastos e angiogênese em modelos de feridas.

No entanto, o benefício do tratamento sistêmico (ou seja, IV ou SC) é contrabalançado por efeitos colaterais induzidos por vasodilatação potencialmente graves (por exemplo, fortes dores de cabeça, rubor, taquicardia e hipotensão). Essas propriedades limitam a dose e estão associadas a problemas de segurança e aumento de custos. O paradoxo é que a microvasculatura prejudicada impede que a droga, quando administrada por via intravenosa, se difunda adequadamente para a ferida. Portanto, doses elevadas são necessárias, levando a reações adversas ao medicamento.

A originalidade dessa abordagem é entregar localmente análogos de PGI2 carregados negativamente dentro e ao redor da ferida sob a influência de uma corrente de baixa intensidade, por meio de um método chamado iontoforese. A iontoforese permite uma entrega controlada de drogas ionizadas na/através da pele sob a influência de corrente de baixa intensidade. Além disso, sabe-se que os sinais elétricos endógenos na ferida desempenham um papel na cicatrização, aumentando a migração direcionada de queratinócitos, fibroblastos e neutrófilos. A estimulação elétrica exógena mimetizaria esse fenômeno com um impacto positivo na cicatrização de feridas. Em resumo, tanto o fármaco quanto seu veículo poderiam, portanto, trabalhar sinergicamente, ao mesmo tempo em que entregam o fármaco localmente, limitando assim os efeitos colaterais devido à difusão sistêmica.

Este é um estudo prospectivo, monocêntrico, controlado, randomizado, duplo-cego de fase I/II. O objetivo principal é avaliar o efeito da iontoforese de treprostinil no fechamento da ferida ao longo de 12 semanas, em pacientes com DFU. Os investigadores irão comparar o fechamento da ferida, expresso como a variação percentual da área da ferida ao longo do tempo (acompanhamento de 12 semanas), entre 3 grupos: iontoforese de treprostinil, iontoforese de placebo e padrão de tratamento. A área da ferida será avaliada com uma câmera digital e software de análise de imagem.

Os objetivos secundários são:

• Avaliar o efeito da iontoforese de treprostinil na cicatrização completa em 3 meses
• Avaliar o efeito da iontoforese de treprostinil no tempo para cicatrização completa
• Avaliar o efeito da iontoforese de treprostinil na perfusão da pele no local da úlcera e ao redor da ferida
• Avaliar o efeito da iontoforese de treprostinil na oxigenação da pele ao redor da lesão e na pele cicatrizada
• Avaliar a farmacocinética (PK) da administração tópica de treprostinil sobre lesões (feridas)
• Para avaliar a segurança do procedimento

O estudo será dividido em duas partes consecutivas:

Parte 1: 8 a 24 pacientes com DFU (dependendo do número total de doses testadas e do número de doses por paciente) serão incluídos em um estudo de segurança de dose ascendente única (SAD) de iontoforese de treprostinil.

Parte 2: 36 pacientes com DFU associada a disfunção microvascular (+/- neuropatia) serão randomizados em três grupos para receber: 1. iontoforese de treprostinil; 2. Placebo iontoforese; 3. Cuidados padrão. A administração de medicamentos (placebo ou treprostinil), mas não o tratamento padrão, será duplo-cega. Após um tratamento de 10 dias, o acompanhamento inclui 6 consultas em 10 semanas.